美国FDA橙皮书系列之四 —— 橙皮书例外情况及治疗等效性代码变更

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孙莉，沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

引言FDA 橙皮书

在橙皮书系列之二和三中，我们主要介绍了治疗等效性等相关概念以及治疗等效性评价代码的相关信息，那么哪些为治疗等效性代码编码原则的特例以及代码如何变更、什么情况下需要进行变更？今天我们将为您一一介绍。

橙皮书中列出的特定药品的特殊情形需要进一步的讨论。特殊情形如下：

氨基酸与水解胶原蛋白注射液

此类药品包含不同氨基酸数量及类型，因此它们不被视为具有药学等效性。同时，FDA认为有必要指出氮平衡是其唯一治疗目标而非单个氨基酸的含量，因此具有相同数量氮原子的药物替代品可能被视为具有治疗等效性。

2Gaviscon®

Gaviscon®是一款从1970年9月开始上市销售的非处方药。Gaviscon®在治疗胃酸返流方面的作用由其非活性成分（碳酸氢钠及海藻酸）的物理化学属性实现。因此，所有将Gaviscon®片剂作为参比制剂的ANDA中都必须包含其非活性成分（碳酸氢钠及海藻酸）。要使用不同的非活性成分替代碳酸氢钠及海藻酸或者要使用这些成分中的不同结构时，需要一份全面的NDA以证明该药品的效力。

3左旋甲状腺素钠

为目前存在多种左旋甲状腺素钠的参比制剂，且许多参比制剂的赞助者已经开始研究与其他参比制剂的治疗等效性，所以FDA确定对此类药品指定2、3个字符的治疗等效性代码的常规经验可能存在潜在矛盾且不太准确。

4专利声明以及基于适当性请愿（suitability petition）的参考标准

如果ANDA所使用的参考标准是基于适当性请愿批准的，必须证明所申请药品与参比制剂具有生物等效性，并且应包含该参比制剂的适当的专利声明及独占权声明。

5放弃独占权

如果基于FD&CA的505(b)条款提交的NDA满足基于505(c)(3)(D)及505(j)(5)(D)条款的独占权要求，该独占权将会列在橙皮书的“专利和独占权章节”中。如果药品已经获独占权，FDA将会基于FD&CA的505(j)条款延迟批准505(b)(2)的申请或ANDA直到该独占权失效。如果该参比制剂同时被一种或多种专利保护，505(b)(2)申请或ANDA的批准日期取决于橙皮书中记载的专利或独占权的最新失效日期。然而，新药申请的所有者可以对涉及该药品的任一或所有505(b)(2)申请和ANDA放弃其独占权。如果新药申请所有者放弃其独占权，满足条件的505(b)(2)申请或ANDA可获得批准。NDA所有者对所有505(b)(2)申请及ANDA放弃其独占权的新药申请将在橙皮书的“专利及独占权”中被编码为W。引用该参比制剂的申请者需在独占权声明中指出该参比制剂的所有者已放弃其独占权。

药物实体(Drug Entity)的治疗等效性代码变更

1、什么情况下会进行变更？

FDA意识到新的科学信息会影响到橙皮书中的整体药品分类（如关于活性成分或剂型的信息）而不是分类中单个药品的信息时，通常会进行此类变更。

2、变更程序

考虑变更特定药物实体及剂型相关的处方药目录上的所有治疗等效性代码时，会使用这些程序。可能从表示不存在生物等效性问题的药品代码（如AA）变更为表示存在生物等效性问题的药品代码（如BP），反之亦然。该程序不适用于特定药品代码的变更（例如，从BP变更为AB或从AB变更为BX）。

在对药品的整个类别变更治疗等效性代码之前，FDA将会在累积增刊（the Cumulative Supplement）的序言中宣布正考虑进行变更并欢迎评论。评论及科学数据可发送至生物等效办公室的主管（MD20855 罗克韦尔市斯坦迪什办事处7620 药品评价与研究中心仿制药事务处 HFD-610）。

评论期限通常最长为60天，并且评论的结束日期将会记载于每种药物实体的变更说明中。

最有用的科学数据类型为基于各批次主体药品的体内生物利用度/生物等效性研究。这些提交需要介绍使用的分析程序与设备的全面说明、分析方法的类型，包括分析数据时用到的标准曲线、计算结果的方法说明、药代动力学及分析模型的说明。

单一药品的治疗等效性评价的变更

上述程序并不适用于单一药品代码的变更。例如，根据合格的生物等效性研究结果将单一药品的代码由BP变更为AB，通常FDA不会在累积增刊的序言中宣布进行变更。同样，单一药品代码从AB变更为BX（例如，存在明显生物等效性问题）也没有此环节。FDA更重要的职责是将可能需要变更药品代码的治疗等效性的最新信息提供给公众，而非提供任何正式通告和机会给申请人。