【药物分析】汇总查询FDA、EMA、NMPA亚硝胺杂质的监管信息

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作者：打篮球的兔子来源：册圈

一、亚硝胺杂质简介

术语亚硝胺指的是一类化合物，它们含有亚硝基结构，与胺基相连（R1N(-R2)-N=O），见上图。此类化合物可通过胺（仲胺、叔胺或季胺）和亚硝酸（酸性环境下的亚硝酸盐）发生亚硝胺化反应生成。

N-亚硝基二甲胺（NDMA）和其他亚硝胺是食品，饮料，化妆品，水，烟草制品和其他生活消耗品中的常见污染物，含量低（ppm）。

目前识别出的亚硝胺杂质种类有很多，可以参考FDA和EMA发布的一些清单，这些亚硝胺清单并不详尽，如适用监管结构将根据需要进行更新。

【药物分析】汇总查询FDA、EMA、NMPA亚硝胺杂质的监管信息

二、亚硝胺杂质各监管机构跟进情况

FDA: Information about Nitrosamine Impurities in Medications

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications

FDA自从华海缬沙坦事件之后一直在更新亚硝胺杂质的相关信息，FDA有一个专门的网站总结相关的信息，网站首页有最新资讯，关于亚硝胺杂质你应该知道的事，还有其他提供的资源。

关于最新资讯部分，目前受影响的产品共5类（见下图），每个模块点进去都有很多信息，内容非常丰富。FDA按照发布的时间顺序排列，内容包括：

相关杂质的分析方法供监管机构和生产厂家提供参考（FDA特别指出参考这些方法还是要做方法验证哦）；
相关产品的召回信息；
各亚硝胺杂质的暂定限度；
因亚硝胺监管问题给厂家的警告信等等。

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B. EMA: Human Regulatory- Nitrosamine impurities

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities

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欧洲药品管理局(EMA)评估了人用药品生产过程中亚硝胺形成或存在的风险，并为上市许可持有人提供了相关指导。EMA在人用药指南模块增加了亚硝胺杂质的相关更新内容，跟FDA类似，EMA也将所有的内容发布在网站上供大家参考，跟FDA的呈现形式不同，网站最上面有一个目录，大家可以根据目录快速找到自己想要找的内容。

三、法规和指南总结

FDA和EMA针对亚硝胺杂质的相关指南都能在上面提到的网页中找到链接，在这里我筛选一些进行简单介绍，供大家参考。

监管机构	指南名称	介绍
FDA	Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, 2021.02 人用药中亚硝胺杂质的控制	2020年9月FDA发布本指南立即生效，2021年2月进行一次修订。
链接：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/control-nitrosamine-impurities-human-drugs

监管机构

指南名称

EMA

Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 – Questions and answers for marketing authorisation holders / applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal (Last updated: 21/10/2021)

MAH/申请人问答：人药中亚硝胺杂质欧盟法规（EC）No726/2004第5（3）条转引CHMP意见

该问答基本涵盖了亚硝胺杂质监管的各种问题，最新的更新是2021年10月，共包含19个问题

链接：https://www.ema.europa.eu/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-marketing-authorisation-holders/applicants-chmp-opinion-article-53-regulation-ec-no-726/2004-referral-nitrosamine-impurities-human-medicinal-products_en.pdf

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监管机构

指南名称

介绍

EMA

Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines，2020.06

从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训

2020年6月，EMA在网站上发布了关于沙坦类药物中存在亚硝胺杂质的经验教训总结。总结报告共98页，阐明参与药品生产过程中相关公司的角色和职责，并建议修订有关控制杂质和GMP的指南。

链接：https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines_en.pdf

监管机构

指南名称

EMA

Nitrosamine impurities in human medicinal products – Assessment report，2020.07

人用药中的亚硝胺杂质 – 评估报告

报告共90页，详细阐述了人药委员会对亚硝胺杂质问题目前为止所有的审查结论。

链接：https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-assessment-report_en.pdf

NMPA
时间	内容
20190114	CDE-公开征求《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》意见的通知 https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/50dceb0f366b5d7a61a811a299b7ab43
20200106	NMPA-国家药监局综合司公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》意见 https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20200110185401379.html
20200508	CDE-《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年第1号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/776b663787ec5a60ac744071c3714d5a

四、暂定限度

项目

内容

FDA

来源：Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry人用药中亚硝胺杂质的控制

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EMA

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五、检测方法

项目	内容
FDA	FDA在上述受影响的5类产品的最新资讯网站上更新相关杂质的分析方法供监管机构和生产厂家提供参考。 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/information-about-nitrosamine-impurities-medications
USP	USP 通则<1469> NITROSAMINE IMPURITIES。USP 关于亚硝胺杂质的通则<1469>于 2021年12月1日正式发布在美国药典–国家处方集（USP-NF）上。USP 于 2020 年 9 月提出该通则并征求意见。
EDQM	欧洲官方药品质量控制实验室OMCLs发布沙坦类，雷尼替丁和二甲双胍中亚硝胺杂质的检测方法汇总 https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network
EP	欧洲药典通则2.5.42 <N-Nitrosamines in active substances> 中收录了三种方法，分别是LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS，除非被个论引用，该通则方法仅作为参考。

六、监管机构的培训

项目	内容
FDA培训	FDA 2021年DMF研讨会上有针对亚硝胺杂质的相关培训，培训的课件都可以下载，大家可以自行学习。 https://sbiaevents.com/dmf2021/
FDA培训	Nitrosamines as Impurities in Drugs; Health Risk Assessment and Mitigation Public Workshop 药品中亚硝胺杂质; 健康风险的评估和减轻研讨会 2021.03 https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/nitrosamines-impurities-drugs-health-risk-assessment-and-mitigation-public-workshop-03292021
FDA培训	October 2, 2020 Webinar: Overview of the Guidance for Industry: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs 人用药中亚硝胺杂质的控制 – 指南概述 2020.10 http://lib.shilinx.com/reader/filedownload?name=FDA_PPT_Overview_of_the_Guidance_for_Industry-Control_of_Nitrosamine_Impurities_in_Human_Drugs_20201002.pdf
EDQM培训	Approaches for CEPs and the Ph. Eur. strategy with regard to nitrosamine control: Current guidance and practical implementation CEP和Ph.Eur关于亚硝胺控制策略的方法：现行指南和实际实施，2021.04.07。 https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/Nitrosamines/presentation-approaches-ceps-pheur-nitrosamine-control-22-april.pdf
EDQM培训	N-Nitrosamine impurities: Latest update on the Ph. Eur. Approach 亚硝胺杂质：欧洲药典方法的最新更新 2021.01.21 https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/Nitrosamines/list_of_links_provided_in_webinar_nitrosamines_21012021.pdf