原创 译者 淡月疏星 药有源
背景：
本申请为100mg，200mg和300mgAyvakit®（阿伐普利尼片），用于治疗具有PDGFRα D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的成年患者，**（代表原文隐去内容，下同）。Ayvakit®（阿伐普利尼片）的推荐剂量为每日一次口服300mg。100mg、200mg和300mg的Ayvakit®（阿伐普利尼片）为速释薄膜包衣片，用于治疗具有PDGFRα D842V突变的GIST患者，已获得孤儿药认定（ODD 15-5004，2016年1月6日），突破性疗法认定（2017年6月1日）和快速通道认定（2016年10月4日）。关键I期安全性和有效性研究BLU-285-1101中，针对GIST和其他复发难治性实体瘤患者，给药剂量为3×100mg和4×100mg Ayvakit®（阿伐普利尼片）。为了与关键I期临床研究BLU-285-1101中使用的剂量4×100mg与400mg规格产品桥接，进行了生物利用度/生物等效性（BA/BE）比较研究BLU-285-0105。当前提交的文件还包含对200mg和300mg产品豁免生物等效性研究申请，将在后面讨论。审评总结：
本生物药剂学审评整体评估了溶出曲线数据以支持：1）申报的溶出度测定方法，2）申报的溶出度可接受标准，3）在整个产品开发过程中需要桥接的不同原料药以及制剂不同生产场所和处方，4）拟上市药品200mg和300mg规格的生物豁免申请。申报的溶出度方法：
基于提供的不同试验参数获得的溶出曲线数据和申报方法的区分能力，申报的溶出度方法是可接受的，可作为100mg，200mg和300mg申报产品的批放行和稳定性试验的质量控制方法。申报的溶出度测试方法在原料药的粒径分布、片芯中是否存在**、400mg规格**方面以及长期（25℃/60%RH）和加速（40℃/75%RH）稳定性条件下，区分能力有限。可接受的溶出度标准：
基于临床批次和注册批次，对于Ayvakit®（阿伐普利尼片）100mg、200mg和300mg规格在批放行和稳定性试验中，提出的“45minQ**％”的限度过于宽松且是不可接受的。在资料信息注释中建议会对100mg、200mg和300mg规格采用“45minQ**％”的限度。申请人同意对申报品种的每个规格均执行“45minQ**％”的推荐可接受标准。值得注意的是，部分300mg规格的稳定性批次可能会超出标准限度（经过第2步和第3步的测试）或不能符合“45minQ**％”的限度要求。申请人请求**。因此，基于部分300mg规格的稳定性批次可能超出标准限度或不能符合“45minQ**％”的可接受标准，产品审评人员将300mg规格的有效期确定为12个月，申请人同意。桥接：
制剂变更的桥接研究批次：
相对生物利用度研究BLU-285-0101在空腹条件下采用30名健康成年男性受试者进行，将在**生产的1×200mg片剂（批次16-0156）与在**生产的2×100mg胶囊产品（批次16-0069和16-0083）进行了桥接。在**生产的1×200mg片剂（批次16-0156）与在**生产的2×100mg胶囊产品（批次16-0069和16-0083）在相对生物利用度研究BLU-285-0105中，空腹条件下，Cmax的和AUC0-72的90％置信区间相似，表明这两种产品具有相似的生物利用度。但是，这些数据是否充分将由临床药理学办公室评价（详细信息请参阅OCP审查报告）。原料药生产场所变更的桥接批次：
原料药的商业生产场所是**。但是，关键临床试验BLU-285-1101中使用的部分100mg规格批次在**生产，使用的原料药在**和**生产。由于在两个地点生产的原料药均用于临床试验中，不需要额外的桥接试验。但是，需关注的是，申请人提供了采用在**和**生产的原料药在**生产的制剂批次的平均溶出曲线数据应符合推荐的溶出度可接受标准“45minQ**％”。制剂生产场所和生产工艺变更的桥接批次
申请人确定**为100mg、200mg和300mg拟上市产品的商业生产场所。最初开发的胶囊在**生产，并用于关键安全性和有效性临床试验BLU-285-1101。但是在关键的临床试验BLU-285-1101中使用的100mg和200mg规格在**生产。100mg规格片剂的生产过程后来从**转移到**。200mg、300mg和400mg片剂也是在商业生产场所**生产。在**生产的100mg片剂在关键的临床试验BLU-285-1101中使用，以桥接申请人在**生产的100mg规格片剂。申请人还提供了采用推荐的溶出方法测定的100mg规格片剂的在**和**生产的平均体外溶出曲线数据，其原料药来源为**，结果符合推荐的可接受标准“45minQ**％”。生物豁免申请：
基于以下考虑豁免了200mg和300mg规格的生物等效性研究：1）100mg、200mg、300mg和400mg规格中活性成分和辅料组成和比例相同；2）在生物等效性研究BLU-285-0105中，4×100mg和400mg之间生物等效；3）基于生物利用度研究BLU-285-1101，在空腹条件下在100mg至400mg剂量范围内阿伐普利尼呈线性药代动力学；4）100mg、200mg、300mg和400mg规格的溶出曲线数据相似。生物药剂学风险评估：
阿伐普利尼为低溶解度药物，具有多晶型。**是最稳定的晶型。但是**（晶型）可转变为**（晶型）、**（晶型）可转变为**（晶型）。另外，制剂中含有**（辅料）。阿伐普利尼含有**（某结构）可能与**（辅料）反应。从生物药剂学的角度，在稳定性中**（晶型）可能转变成**（晶型）和/或与**（辅料）反应可能是观察到的溶出变化趋势的原因。部分300mg和400mg规格批次在长期和加速稳定性条件下溶出度表现出**的趋势（无论是否需要进行第2步或第3步的测试），或者是不符合推荐的可接受溶出度限度“45minQ**％”。申请人被要求提供300mg产品溶出度**趋势的数据以及避免溶出度不合格的缓解措施。申请人要求**。由于300mg规格呈现溶出度**的趋势，300mg规格的有效期被确定为12个月，以避免药品的质量风险。审评整体建议：
从生物药剂学方面，建议批准100mg、200mg和300mg规格AYVAKIT®（阿伐普利尼片）的申请（NDA 212608）。
FDA原文链接：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/212608Orig1s000ChemR.pdf
