【橙皮书解读】美国FDA橙皮书系列之二——治疗等效性与参比制剂相关概念

刘欢,沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

引言

在上一篇橙皮书系列文中，我们介绍了橙皮书的主要内容，治疗等效性概念是橙皮书的一个重要概念，那么，治疗等效性概念是什么呢？这篇文章将对治疗等效性的几个概念及参比制剂的相关知识进行介绍，相信能够使读者更进一步的了解橙皮书的内容。

与治疗等效性相关的几个概念

1. 药学等效性（Pharmaceutical Equivalents）

如果两个药品具有相同的活性成分、剂型、给药途径相同，且具有相同规格或者浓度则认为两者药学等效。药学等效性药品被配制为具有相同剂型且包含相同剂量的活性成分，以满足相同、药典或其他适用标准（规格、质量、纯度及特性），但是它们在诸如形状、刻痕一致性、作用机制、包装、赋形剂（包括颜色、口味、防腐剂）、失效日期、特定限制、标识等特点上存在差异。

2.药物替代品（Pharmaceutical Alternatives）

如果药品含有相同的治疗基，但却包含不同的盐、酯、双治疗基，或不同的剂型或规格（如250mg的盐酸四环素胶囊 VS. 250mg的复合磷盐酸四环素胶囊；200mg的硫酸奎尼丁片剂 VS. 200mg的硫酸奎尼丁胶囊），则此类药品被视为药物替代品。缓释药品与相同活性成分的速释或标准释放制剂比较时，单一制造商在一个产品线上制造的不同剂型及规格的药品为药物替代品。

3.治疗等效性（Therapeutic Equivalents）

如果两个药品具有药学等效性并且根据标识规定给药后具有相同临床效果和安全性，则认为两者药品被视为治疗等效药品。治疗等效性的概念被用于完善橙皮书，仅适用于含有相同活性成分的药品，并不包含相同条件下的不同治疗药品的比较（例如，用于镇痛的盐酸丙氧芬与盐酸戊唑辛）。

什么样的药品具有治疗等效性？

FDA认定满足下列通用标准的药品具有治疗等效性：

（1）因安全性和有效性而被批准；

（2）具有治疗等效性：（a）同一剂型和给药途径、且含有同等剂量的相同活性成分（b）符合规格、质量、纯度及药性的药典或其他适用标准；

（3）具有生物等效性：（a）不存在已知或潜在生物等效性问题，且达到可接受的体外标准（b）如果存在已知或潜在问题，但却达到适当的生物等效性标准；

（4）标识准确无误；

（5）生产条件符合现行 GMP 标准。

由非申请持有人重新包装和/或销售药品均被视为与申请持有人的药品具有治疗等效性，即使申请所有者的药品为单一源或被编码为非等效（如BN）。此外，申请持有人的药品经销商或重新包装商销售的药品被视为与申请持有人拥有相同的代码。

FDA认为达到上述标准的药品具有治疗等效性，即使药品在某些特性上有所不同，如形状、刻痕一致性、释放机制、包装、赋形剂（包括颜色、口味、防腐剂）、失效日期、标识的次要方面（如特定的药代动力学信息）及贮藏条件。

4.规格（Strength）

规格是指药品中的原料药（drug substance）含量。

橙皮书中药品的规格通常被描述为药品中原料药（活性成分）的含量，但有时也会描述为活性配基的含量。例如，橙皮书中的某些药品旁边用“EQ”表示其规格。EQ一般用于盐类、酯类药品，此类药品的规格以活性配基的等效规格来表示（如，“EQ 200mg BASE”），而不是以原料药（活性成分）的规格表示。

5.生物利用度（Bioavailability）

指活性成分或者活性配基被吸收入血到作用于治疗部位的速度和程度。对于不吸收入血的药物，生物利用度可用来反映活性成分或活性配基作用于治疗部位的速度和程度。

6.生物等效制剂（Bioequivalent Drug Products）

是指在相似实验条件下具有类似生物利用度的药学等效制剂或药物替代品。

被视为生物等效制剂需满足什么条件？

505(j)(8)(B)条款解释了受试制剂和参比制剂（参阅1.4章）被视为生物等效药的条件：

在相似的试验条件下单剂或多剂服用相同摩尔数的治疗组份后，受试制剂的吸收速度和程度与参比制剂相比没有显著差异，或者吸收程度一致，吸收速度被设计为不同并在拟定的标识中说明，且长期使用不影响药物达到其有效浓度，并认为此差异在医学上没有影响。

上述方法均不适用（如不会被吸收入血的药品）时，或许可使用其他体内或体外实验方法证明其生物等效性。

参比制剂及参比标准

1.什么是参比制剂？（Reference Listed Drug）

参比制剂（21 CFR 314.3(b)）是指由 FDA 指定的目录中药品（ listed drug），作为仿制药申请者申报ANDA时的参照。通常参比制剂是指，基于安全性和有效性的完整临床研究，根据FD&C法案第505(c)条批准新药申请的药品。

2.什么是参考标准？（Reference Standard）

参考标准是指FDA列出的参比制剂，其仿制药申请人要求获得ANDA批准时必须实施体内生物等效性研究。FDA一般指定单一参考标准，其他仿制药申请人实施的体内生物等效性试验必须与之等效。通常，FDA将选择参比制剂作为参考标准，以确保仿制药与同类产品之间不会有显著差异。

然而，在某些情况下（例如，如果参比制剂已经撤市，并选择了仿制药作为参考标准），参比制剂与参考标准可能不一致。

FDA 已经指定了处方药和非处方药目录（Prescription Drug Product and OTC Drug Product Lists）中的参比制剂，并将定期酌情更新处方药、非处方药品目录中指定的参比制剂。

FDA还在处方药和非处方药品目录中确定了比较体内生物等效性的参考标准。这些确定的参考标准代表FDA目前对于体内生物等效性研究等效的最佳判断。

在某些情况下，目录中药品没有被指定为参比制剂，这些目录中药品可能会受到仿制药的竞争。如果FDA没有为药品指定参比制剂，则该药品申请人可能向FDA申请指定参比制剂。FDA批准其申请后，将指定某目录中药品作为参比制剂，申请人可以引用指定的参比制剂（即附加参比制剂）申报ANDA。FDA橙皮书-治疗等效性与参比制剂