【橙皮书解读】美国FDA橙皮书系列之三——治疗等效性评价代码解读

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郑永侠沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

1.治疗等效性含义是什么？

上一期我们已经介绍过药学等效性和生物等效性概念，治疗等效性的概念是两者的综合，药品只有在符合药学等效性和生物等效性的法规标准，才被认为在治疗上是等效的。治疗等效性要求仿制药品和原研药品有可替代性。由于药学等效性概念要求必须是含有相同活性成分的药品。因此，治疗等效性的概念只适用于含有相同活性成分的药品制剂，并不包括有相同适应症的不同治疗药品之间的比较。

2.橙皮书治疗等效性代码分为A、B两大类

橙皮书中治疗等效性代码一般是两个字母组成，特殊情况下含有数字用于区分。治疗等效性评价代码制定目的是，帮助用户快速确定FDA是否将某个药品评价为与其他药学等效药品具有治疗等效性（第一个字母），并提供基于FDA评价的额外信息（第二个字母）。除少数特殊情况外（例如，FD&CA505（b）（2）申请的治疗等效性评价），治疗等效性的评价日期与批准日期保持一致。

橙皮书中治疗等效性代码主要分为A和B两大类。第一个字母代表药品的两个基本类别，如下所示：

A类：FDA认为与其他药学等效药品具有治疗等效的药品，如下所示：

（1）不存在已知或可疑的生物等效性问题。根据剂型，此类药品分别被指定为AA、AN、AO、AP或AT；或者（2）由充分的体内和/或体外证据证明其实际或潜在生物等效性问题已得以解决。此类药品被指定为AB。

B类：FDA认为当前与其他药学等效药品不具有治疗等效性的药品，如：

尚未有充分的生物等效性证据证明其实际或潜在生物等效性问题已得到解决的药品。通常是特定剂型的问题，而非活性成分的问题。此类药品分别被指定为BC、BD、BE、BN、BP、BR、BS、BT、BX或B*。B*为需要接受FDA的进一步调查和审查以确定其治疗等效性的药品。在FDA收到药品治疗等效性的新信息，由FDA对申请机构提交的数据及信息进行进一步的调查和/或审查解决之前存在的生物等效问题后，代码B*将被分配给那些此前定义为A或B代码的药品。B*代码代表FDA对此类药品的治疗等效性不持任何观点，直到FDA完成其调查和审查。

3.橙皮书治疗等效性分类原则

A类和B类药品划分具有特定的原则。A和B类药品划分的原则表1。

表1 治疗等效性分类原则

4.橙皮书治疗等效性子代码含义

A、B类的具体子码以及这些子码的含义表2。

表2 治疗等效性子代码含义

5.橙皮书治疗等效代码分类的例外情况

在实际应用当中这些原则并不是一层不变的，有一些特殊的情况需要引起药品处方医师和药剂师的注意，以便做出专业判断和裁量。首先，药学等效药品可能存在标识差异。例如，将药学等效性制剂粉末重新生产为口服或注射的液体后可能会改变有效期和储存条件。仅在每种药品均按照药品标识规定的条件进行重新生产、贮藏及使用时，FDA才评价此类药品为治疗等效性药品。

FDA将会在橙皮书中使用便签以标示一些特殊情况，如两种被评价为生物等效性药品或治疗等效性药品存在潜在差异，这些差异应该引起健康专家的注意。例如，少数情况下，治疗等效性药品的使用和给药方式可能会存在差异。这些差异可能源于使用时涉及到专利或独占权。FDA认为该差异可能会影响到健康专家处方调配或更换制剂时，该便签将会添加到橙皮书的1.8章。

其次，参比药物可能在获批后发生变化（如用药间隔的变化），从而对FDA评价与该药品具有治疗等效性的仿制药的可替代性产生影响。FDA认为参比药物的变化对治疗等效性产生了明显影响时，FDA将会变更该药品的其他仿制药的治疗等效性等级，除非这些仿制药制造商能够提供额外信息以保证其药品在该变化条件下仍具有等效性。接收到这些未审查的额外信息时，FDA可能会在1.8章中添加便签，极少数情况下甚至会变更其治疗等效性等级。

在某些情况下（如塑料容器包装的Isolyte® SW/葡萄糖5%、塑料容器包装的Plasma-Lyte® 148与葡萄糖5%），具有紧密关系的药品会被列为包含相同的活性成分，但数量稍有不同。在决定哪些药品为治疗等效性药品时，FDA将成分标识规格变化不超过1%的药品视为治疗等效性药品。