译者:淡月疏星 公众号：药有源
导读：
胰高血糖素鼻粉剂（Baqsimi）由礼来公司开发，用于4岁及以上糖尿病患者严重低血糖的紧急治疗，2019年7月获FDA批准，2019年12月在欧盟获批上市。Baqsimi是一种通过鼻腔给药的粉剂，装在一次性喷雾器中，是首个无需注射给药治疗严重低血糖的胰高血糖素疗法。
2.2. 质量方面
2.2.1. 产品简介
制剂终产品为鼻用粉剂，含有活性成份胰高血糖素3mg，其他成份包括β-环糊精（E459）和十二烷基磷脂酰胆碱。该制剂为单剂量包装，其包装材质包括聚乙烯和聚丙稀。如说明书6.5节所述，此单剂量容器装于由聚乙烯和聚丙烯制成的含有干燥剂的可收缩包装管中。2.2.2. 原料药
一般信息
胰高血糖素为化学合成的含有29个氨基酸的线性肽，N端为一个游离的氨基，C端为一个游离的羧酸。胰高血糖素的化学名为L-组氨酸-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺-甘氨酰-L-苏氨酰-L-苯丙氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-天冬氨酰-L-酪氨酰-L-丝氨酰-L-赖氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酰-L-天冬氨酰-L-丝氨酰-L-精氨酰-L-精氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-戊基-L-谷氨酰胺-L-色氨酸-L-亮氨酸-L-甲硫酰基-L-天冬酰胺-L-苏氨酸，分子式为C153H225N43O49S，摩尔质量3480.6g/mol，结构式如下：
结合质谱（MS）技术和圆二色谱（UV CD）等不同的方法确证了胰高血糖素的化学结构。通过粉末X射线衍射（PXRD）、拉曼光谱和差示扫描量热法（DSC）等方法测定了活性成份的固态特性。活性成份为极易吸湿的无定形白色粉末，易溶于氢氧化铵，极微溶于水。所有具有光学活性的氨基酸均为L-构型，甘氨酸残基为非手性。在将活性成份用盐酸水解后，通过GC-MS在三个商业批次的胰高血糖素中测定了氨基酸的D-异构体的含量。尚未观察到活性成份的多晶型。 生产、表征和工艺控制
原料药在一个生产场所生产。在ASMF的保密部分提供了有关原料药生产的详细信息。在合成过程中进行了足够的过程控制。提供了中间产品、起始物料和试剂的质量标准和控制方法。活性成份及其杂质的表征符合欧盟关于新化学原料药的指南。关于潜在杂质和实际存在杂质的来源和特性进行了充分讨论。原料药包装于宽口玻璃安瓿中（水解III型钠钙硅玻璃），符合经修订的EC指令2002/72/EC和EC 10/2011。
质量标准
原料药质量标准包括性状（目测）、溶液外观（目测）、鉴别（HPLC、氨基酸分析、MS）、有关物质（HPLC）、含量（HPLC）、水分（KF）、醋酸含量（IC）、铵离子含量（IC）、氯离子含量（电位滴定）、残留溶剂（GC）、细菌内毒素（Ph.Eur.）和微生物限度（TAMC、TYMC、Ph. Eur.）。申请人已根据相关的药典和法规要求提供了质量标准中所有测试方法和验收标准的确定依据。该质量标准参考ICH Q3C、Q6A、M7和EP专论、胰高血糖素EP个论和胰高血糖素USP个论开发确定，并被认为是适当的。充分描述了所用的分析方法，并在必要时根据ICH指南进行了适当验证。提供了含量测定和鉴别所用对照品的信息。提供了5批商业批原料药的批分析数据，结果均符合质量标准且批间一致性良好。
稳定性
根据ICH指南，提供了由拟定制造商生产的采用拟定商业包装的3个商业规模批次原料药长期（-20°C和5°C）60个月和加速6个月（25℃/60％RH和40°C/75％RH）的稳定性数据。考察指标包括：性状、含量、杂质和有关物质（总杂和单杂）、氯含量、铵含量和水分。在-20°C和5°C下存放60个月后，以及在25°C / 60％RH下存放6个月后，所有考察指标均在其规定的范围内。但是，在40°C/75％RH的加速条件下，胰高血糖素显着降解，有关物质显着增加、校正后含量显着降低。遵循ICH Q1B进行了光稳定性试验。研究表明，原料药对剂量为1.2Mlxh的辐射敏感，对剂量为6要Mlxh的辐射高度敏感。还提供了一批原料药强制降解试验结果，以评估固体状态下温度和湿度的影响，以及吸湿性。稳定性研究结果表明，由拟定制造商生产的原料药足够稳定，原料药在原始容器中冷冻（2.2.3. 制剂
制剂描述和产品开发
3mg的鼻用粉剂Baqsimi为白色或类白色的冻干粉，通过单次使用的给药装置经鼻粘膜给药。根据目标产品的质量概况（QTPP）设计成品以满足低血糖患者的需求。成品的关键质量属性（CQA）对于确保患者从使用产品中获得期望的结果是必不可少的，包括鉴别、描述、效力，纯度和组合产品功能。鼻用胰高血糖素，旨在治疗成人和儿童患者的严重低血糖症，是一种含有一次性使用鼻给药装置的新型药物/器械组合产品，可将胰高血糖素粉末通过鼻粘膜吸收。胰高血糖素是由胰腺产生的天然激素。已知胰高血糖素易于发生自聚集。开发鼻用胰高血糖素生产工艺以使聚集的可能性最小化，已显示该过程可有效抑制溶液中的胰高血糖素聚集。说明了所选辅料的合理性。辅料（除新型辅料十二烷基磷脂酰胆碱外）符合欧洲药典。以下为十二烷基磷脂酰胆碱（DPC）相关信息。在开发和稳定性研究期间，未观察到活性成份与辅料之间或辅料之间存在相容性问题。说明书（SmPC）的6.1节和本报告的2.1.1段中包含了辅料清单。鼻用胰高血糖素的新型辅料是DPC。DPC是月桂酰溶血磷脂酰胆碱的结构类似物，相对其他辅料对水解更稳定。已显示DPC可通过调节紧密连接来改善亲水性化合物的细胞旁通透性，这可能对其在口服或鼻腔给药中的用途具有意义。DPC为表面活性剂和吸收促进剂。在该处方中DPC作为的表面活性剂是恰当的选择。CHMP在审评过程中要求提供有关DPC生产和控制的详细信息，并且所提供的数据被认为是令人满意的。β-环糊精为冻干支撑剂，并且还充当吸收促进剂。它能提高胰高血糖素溶液的稳定性，并增强制剂的粘膜渗透性。鼻用胰高血糖素终产品为一种即用型（无需复溶）干粉制剂，可通过鼻粘膜吸收，作为注射冷冻干燥-复溶制剂的替代使用方法。临床研究期间所用的处方与上市制剂相同。基于科学原理、早期工艺开发和控制成品性能的能力，所选择的生产工艺流程和单元操作及其工艺参数（目标值）是合理的，基于风险进行了生产工艺的开发。风险评估的重点是生产单元操作对成品CQAs的潜在影响。通过故障模式影响和关键分析（FMECA）对各个单元操作进行风险评估，其结果基于早期工艺开发（工艺特征数据）和已有知识经验。通过初始风险评估，进行了单因素（OFAT）实验以研究工艺参数的影响并降低风险。对结果进行了全面的讨论，为关键和非关键工艺变量提供了可接受范围（PARs）。工艺参数之间相互作用的风险被认为很小。经研究的PARs始终满足CQAs的要求。基于实验和初始风险评估，进行了最终风险评估。产品初级包装的一端用中心件封闭，另一端用球封闭。绿色条纹印在给药器的按钮上指示已完成给药剂量。将预填充的给药器存储在连接装有干燥剂的铰接盖的硬质塑料管中，以保护给药器避免机械损坏，并保护胰高血糖素药物粉末不受潮。该管具有收缩带，以指示该管尚未打开。所有包装组件均符合欧盟食品接触法规第10/2011号的规定。制剂终产品和给药器作为一个整体不可重复使用，因此给药装置属于药品法规2001/83/EC的范围，而非医疗器械法规93/42/EEC。给药器械未经CE标志机构认证。已证明符合法规（EU）2017/745附件I的基本要求。通过ICH（光）稳定性研究、光谱传输和水蒸气传输数据支持了包装组件在避光和防潮方面的适用性。已对初级容器和给药装置的可提取物和可浸出物进行了评估，研究结果显示观察到的可浸出物浓度无毒理学相关性。采用临床和商业代表性批次研究证明了包装组成对药物递送的适用性。制剂的生产和过程控制
生产工艺包括10个单元操作，该生产过程为非标准工艺。通过3个连续生产批次对该生产工艺进行了验证，包括处方、产品生产、组合产品灌装和组合产品组装。功能性次级包装工艺已通过3个连续的已组装产品批次进行了验证。表明生产工艺能够以可重现的方式生产符合预期质量的成品。对这种制剂剂型的过程控制是充分的。
制剂质量标准
制剂放行标准和货架期标准包括了适于该剂型的检查项：鉴别（RP-HPLC、肽图谱）、含量（RP-HPC）, 含量均匀度（RP-HPLC）、喷出重量（质量）、递送剂量均一性（RP-HPLC）、醋酸（RP-HPLC）、杂质（RP-HPLC）、性状（目视）、水分（KF）、β-环糊精含量（RP-HPLC）、十二烷基磷脂酰胆碱含量（RP-HPLC）、粒度分布（激光衍射）和粒子空气动力学（级联撞击器）。仅可指示稳定性的项目具有货架期质量标准。通过级联撞击器确定的微细粒子剂量（fineparticlefraction,FPF, 指小于 5 μm 微粒所占的比例）和小于11%（percentlessthan eleven, PLE）的空气动力学粒径的放行标准和货架期标准，是考虑到具有商业代表性的APSD结果和CI方法的变异性而确定的。由于批次有限，CHMP建议在采用商业生产工艺制造了30个批次之后，且工艺验证批完成24个月的稳定性考察，且另外三个商业批次在2020年第一季度开始进行稳定性考察，重新评估制剂放行标准和货架期标准中FPF和PLE的限度。根据ICH Q3D进行了制剂元素杂质风险评估，结果显示各元素杂质量均低于吸入制剂允许的控制限度（制剂最大给药剂量30mg下PDE的30%）。已经按照ICH指南对使用的分析方法进行了充分的描述和适当的验证。提供了对照品相关信息。提供了3个完整的商业规模工艺验证批次的批分析结果，证明了生产工艺的一致性和可生产出符合预期质量标准产品的稳健性。制剂终产品采用传统的基于放行标准检验合格后上市。制剂稳定性
根据ICH指南，提供了制剂商业规模3批样品正放和倒置长期（25℃ / 60% RH, 30℃ / 65% RH, 30℃ / 75% RH）24个月和加速（40℃ / 75% RH）6个月的稳定性数据。研究所用批次与拟上品等同，并包装在拟上市使用的功能性次级包装中。此外，还提供了4个支持性批次的长期稳定性数据，这些批次与代表性临床批次和开发批次处方相同，在30°C / 65％RH条件下考察20个月、25°C/ 60％RH和30°C / 75％RH条件下考察24个月、加速条件（40°C / 75％RH）考察6个月。所采用的分析方法可以反应稳定性的变化。各考察条件下的实时稳定性结果均符合既定的验收标准。进行了强制降解稳定性研究考察高温高湿和溶液状态下的稳定性。对药物粉末进行的热/湿强制降解研究表明预期的降解产物会在高温和高湿条件下产生，并证明经包装的组合产品可有效防潮。此外，1批制剂根据ICH新原料药和制剂光稳定性指南进行的光暴露研究。采用代表性的待包装制剂进行的光稳定性研究表明，直接暴露在模拟的光照条件下发生了光降解，同时证明包装（功能性次级包装）对组合产品提供了有效的保护，因此终产品被认为是光稳定性的。根据现有的稳定性数据，拟定的有效期为24个月和说明书（第6.3节）中所述不超过30°C储存是可接受的。使用前鼻用胰高血糖素粉应保存在收缩包装的管中。外来物质
关于原料药和制剂的开发、生产和控制的资料已经以令人满意的方式提交。该产品是一种新颖的药物/器械组合产品，由一次性使用的鼻部给药装置组成，该装置可释放胰高血糖素粉末以通过鼻粘膜吸收，而不是传统的胃肠外给药方式。提供的研究结果表明产品关键质量属性的一致性和均匀性，进而证明该产品在临床应用中具有令人满意且均一的性能。申请人在成品开发及其生产过程中应用了QbD原理。但是，没有要求为活性成份和制剂的生产工艺确定设计空间。在获得CHMP的建议时，存在一个尚未解决的较小质量问题，但对产品的获益/风险比没有影响（见2.2.6建议）。
当按照说明书中规定的条件使用时，本产品的质量被认为是可接受的。已对与产品临床性能相关的物理化学和生物学方面进行了研究，并以令人满意的方式得以控制。2.2.6. 对未来质量开发的建议
鉴于MAH的义务以及适当考虑技术和科学的进步，CHMP提出以下建议：-在采用商业生产工艺制造了30个批次之后，且工艺验证批完成24个月的稳定性考察，且另外三个商业批次在2020年第一季度开始进行稳定性考察，重新评估制剂放行标准和货架期标准中FPF和PLE的限度。https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/baqsimi-epar-public-assessment-report_en.pdf
