EMA审评报告：布林佐胺滴眼液

以下为EMA审评报告（节选）:

该产品为以水为基质的混悬液，含有防腐剂苯扎氯铵、防腐剂和螯合剂EDTA-2Na、渗透压调节剂氯化钠和甘露醇、润湿剂泰洛沙泊、助悬剂卡波姆974P、pH调节剂氢氧化钠或盐酸。派立明不含任何动物源或人源的材料或此类材料的衍生物，生产过程中也不引入此类材料或其衍生物。采用配有天然低密度聚乙烯（LDPE）塞和白色聚丙烯封口的LDPE瓶包装。

原料药   

布林佐胺是一种新的活性物质，为白色或类白色结晶性物质，药典中未收载。该化合物有一个手性中心，已确定为R构型。它由两个生产商采用经验证的具有立体选择性的工艺生产，从市售起始原料到最终纯化该工艺包括8个步骤。

两家生产商是Amcis AG（Bubendorf, Switzerland）和Sylachim, Finorga division（Chasse surRhône, France）。在工艺开发过程中，Amcis优化了原料药的合成工艺路线。因此，并非资料中描述的所有布林佐胺批次都是使用当前商业工艺制备的。但是，这些变化不会影响原料药的质量和标准，并且不会影响安全性和有效性。

按照旧工艺生产批次含有含量超过0.1%的9种杂质（A、B、C、D、F、G、H、S-异构体和PS4999），此外，在部分批次中还检测到三种未鉴定的含量超过0.1%的杂质。这些杂质在目前批次中未超过0.1%。优化后的工艺生产的批次中检测到的杂质的数量和含量均降低，仅检测到杂质A、G、F、H、S-异构体和PS4999。除S-异构体外，成品中未检测到任何特定降解杂质。原料药中观察到的另一种降解产物为脱乙基物，但含量低于0.1%，该杂质将在原料药标准中作为未知单杂（

常规控制和确定的质量标准包括性状、鉴别（IR和手性HPLC）、溶液颜色和澄清度。

杂质由HPLC法控制，并通过毒理学研究证明质量标准中的杂质限度是合理的。手性纯度也由HPLC法控制（S-异构体≤0.5%）。S-异构体为杂质和降解产物，另外的毒理学研究N96-99采用含20%S-异构体的化合物进行，该本研究支持了拟定的质量标准。

布林佐胺中检测到最终再结晶阶段使用的溶剂异丙醇。采用优化后工艺制造的批次获得的结果表明，无需对生产过程中使用的2类溶剂进行常规控制。异丙醇是3类溶剂，相对无毒，采用干燥失重方法控制。

该工艺中未使用金属催化剂。然而，使用的催化剂含有硼，一些反应物含有锂。在两个批次中检测到硼（2ppm），在一个批次中检测到钙（12ppm），未在任何批次中检测到锂。考虑到产品的低剂量，质量标准中控制重金属（20 ppm）和炽灼残渣（≤0.1%）是可以接受的。

含量测定采用HPLC法（98.0-101.0%，以碱干燥品计），且包括微生物限度检查（≤100CFU/g）。

原料药只生成了一种晶型，但考虑制剂生产中布林佐胺溶解，故质量标准中未控制。

共提交了19批结果（7批为Amcis按照旧工艺生产，按新工艺生产的包括Amcis生产的4批和Finorga生产的8批）。所有采用优化后工艺生产的批次均符合标准要求。旧工艺生产后的批次杂质含量较高，不符合标准要求。

提供的研究结果支持确定的质量水平，并确认了生产工艺的一致性和均一性。

原料药贮藏于密封良好的聚乙烯袋中。稳定性研究中使用的分析方法与用于常规控制的分析方法相同。提供了Amcis按旧工艺生产原料药的3年长期稳定性和6个月的加速稳定性数据。两个生产商采用优化工艺生产的各一批样品用于加速稳定性研究，以证明与测试的初始批次等同。此外，每个生产商已根据ICH要求开展三批样品的稳定性研究以确认复验期。

在ICH 指南发布之前进行了光稳定性研究，未观察到任何显著降解产物。

根据这些数据可认为布林佐胺是一种稳定的化合物，光不敏感，无吸湿性。复验期两年是可以接受的。

用于生产制剂的辅料，除泰洛沙泊按美国药典控制外，其他辅料均符合欧洲药典要求。提供符合拟议质量标准的所有辅料分析证书。

制剂开发的目标是获得一种稳定的、保存完好的1%无菌混悬液。

哌立明中使用的是R异构体。在高压灭菌过程中形成少量的S-异构体，其量取决于溶液的时间/温度暴露情况，在成品中控制不超过总布林佐胺的1.5%，这是符合毒理学研究结果的。

临床试验处方含有不同比例的原料药，范围从0%到3%。除了一个批次外，所有开发批次中都增加了5%的布林佐胺。放大批量的研究中发现这种过量投料是不必要的。

所有临床试验配方都含有过量5%的苯扎氯铵，但从拟上市处方中去除了。卡波姆（934P和974P）和表面活性剂（聚山梨酯80和泰洛沙泊）也有差异。

研究结果表明在生理pH和室温下布林佐胺只有0.04%可溶，因此设计为混悬液。然而在高温下布林佐胺会溶解，但在冷却过程中重新结晶生成较大的针状结晶（⁓200μm），因此不能在最终容器中对产品进行终端灭菌。

生产工艺的主要特点是无菌球研磨无菌（热压）布林佐胺浆液，这受锆合金珠的影响。只观察到一种晶型的布林佐胺且在生产过程中没有发生变化。

生产过程包括五个主要步骤：

• 研磨浆液的制备。将泰洛沙泊溶液转移到研磨瓶，添加珠子和原料药，并蒸汽灭菌，然后进行无菌研磨；

• 制备浓缩基质（含有可溶性成分）和卡波姆浆液，调节pH并在反应器中灭菌；

• 通过无菌操作向上一步的反应器中加入研磨浆液，用无菌水冲洗珠子；

• 无菌灌装（A级）至灭菌包装（伽马辐照或环氧乙烷）；

• 次级包装。

最终产品质量标准包括：性状、鉴别（HPLC、手性HPLC（R））、布林佐胺含量测定（HPLC；95-105％）、苯扎氯铵鉴别和含量测定（HPLC，90-110％）、EDTA-2Na鉴别和含量测定（HPLC，90-110％）、pH（7.1-7.9）、渗透压（270-320mOsm/kg）、重悬性（不超过15秒）、粘度（20-150mPa.s）、无菌（欧洲药典）和装量。

粒度分布很重要。欧洲药典方法（显微镜法）很难用于含卡波姆产品的测定，因为这些产品包含小凝胶球，其外观与颗粒相似。已开发出一种经过验证的用于测量混悬液粒径的方法（HIAC）。有关粒径的标准符合欧洲药典对这类化合物的要求。

降解产物通过HPLC测定（除S-异构体外总杂质不超过1％），脱乙基布林佐胺不超过0.2％，任何未知单杂不超过0.3％，S-异构体通过手性HPLC控制不超过1.5％。脱乙基布林佐胺和其他潜在的降解产物（HPLC）以及用于控制S-异构体的方法均已得到验证。通过毒理学研究证明杂质限度是合理的。

提供了7批次的批分析结果（包括使用Amcis和Finorga提供的原料药，以及环氧乙烷和伽马灭菌的包装）均符合质量标准要求。

给出了6个子批次（源自3个生产批次）成品的稳定性数据。这些批次在室温（25°C）下考察2年。除了稳定性研究以外，还提供了在Alcon（Puerto Rico）生产的5批成品的数据。那些批次采用γ辐射灭菌。稳定性数据表明，哌立明在用环氧乙烷灭菌的包装中在2年内化学、物理和微生物学稳定。在此期间已显示出防腐剂的功效。已反映在说明书中。更新的稳定性数据将在可用时提交。

根据微生物学方面的考虑，产品开启后可使用28天。此外，还采用已在长期条件（25°C/35％RH）下贮藏了2年的两个批次进行了使用中稳定性研究，28天后测试产品的化学和物理参数。拟定的28天使用期是合理且可以接受的，并在说明书中体现。

EMA原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/azopt-epar-scientific-discussion_en.pdf