ICH M15《模型引导的药物研发一般原则》终稿：MIDD证据的规划、评价与记录

一、事件与结论

ICH《模型引导的药物研发一般原则》（M15）终稿已由 ICH 大会监管成员在 Step 4 予以通过，通过日期在终稿封面和文件沿革中均记为 2026 年 1 月 29 日。文件定位是给出 MIDD 证据在规划、模型评价和记录方面的一般建议，并建立一套含术语在内的协调评估框架。对研发和注册而言，其直接意义在于：模型与模拟（M&S）结果并不自动等同于可支持决策的“MIDD 证据”；只有经过该评估框架（含模型评价）判定为适于回答既定“关注问题”（question of interest）的模型结果，才构成指南所称的 MIDD 证据。

需要同时记住两点。第一，Step 4 通过后，终稿被建议交由各 ICH 成员按本地程序实施，并不等于各区已经同步生效。第二，美国 FDA 2026 年 6 月 3 日《联邦公报》通告和 10 月 29 日宣贯 webinar 页面将 ICH 通过时间表述为 2026 年 2 月，与终稿写明的 1 月 29 日并不完全一致；撰写和引用应以 ICH 终稿文本为准，并把成员方通告中的“2 月”理解为对外宣布窗口中的表述，而不是另一份不同版本的通过日期。

二、为什么对研发重要

在 M15 之前，已有多份主题性 ICH 指南直接或间接涉及建模方法，但缺少一份覆盖规划、评价、记录和监管沟通的通则。终稿明确，MIDD 在本指南中是指运用计算建模与模拟方法，可纳入并整合非临床数据、临床数据、先验信息和知识（例如药物与疾病特征）以产生证据，供研发方、监管机构和其他利益相关方用于研发与决策。覆盖的方法包括但不限于群体药动学与药效学、生理药动学与生物药剂学、暴露–反应、基于模型的荟萃分析、定量系统药理学与毒理学、基于主体的模型、疾病进展模型，以及人工智能/机器学习；方法可单独或联合使用。

对研发组织，这意味着三件具体的事。一是 MIDD 需要尽早纳入整体研发计划，以便生成支持建模策略所必需的数据，并尽早与监管机构就计划中的策略达成一致，从而减少后续证据不被接受的风险。二是评估表被定位为研发内部多学科团队与监管机构之间的沟通工具，用于说明策略、实施情况和可用结果，而不是一份可以替代模型分析计划（MAP）或模型分析报告（MAR）的简报。三是指南同时适用于现有和新兴的 M&S 方法与应用，因此新方法并不自动游离于该框架之外；但指南并不展开模型开发的技术细节，技术层面仍须结合各方法现行公认标准或科学实践，并与相关主题性 ICH 指南一并使用。

终稿脚注也提醒：MIDD 在更宽的研发策略（包括试验设计）和内部决策语境中还有其他用法，那些用法未必需要向监管机构申报。本文讨论的是指南为监管沟通和申报所定义的 MIDD 及其证据。

三、指南要点

范围与不适用范围

M15 适用于当前和新兴的 M&S 方法、路径与应用，重点是 MIDD 证据的评估，并对相关监管沟通、报告和申报提出建议。其目的是促进对 MIDD 及相应证据产生过程的多学科理解。终稿写明应与相关主题性 ICH 指南一并使用，举例包括 E4、E5、E6、E7、E9、E11、E14、E17、M12、M13 和 S7B。模型开发应符合本指南的一般建议，并结合相应方法的现行公认标准或科学实践；本指南不聚焦模型开发过程的技术细节。终稿还要求结合 ICH 官方培训材料阅读；发布当时脚注写明培训材料尚在编制，其后 ICH 已另行发布 Step 4 演示文稿和培训模块。

评估框架：从“关注问题”到“是否构成 MIDD 证据”

指南主体按三条主线展开：第 2 节给出 MIDD 证据评估框架，第 3 节概述作为评估基础的模型评价，第 4 节给出模型层面和 MIDD 证据层面的报告与申报建议。表 1 把工作分成“MIDD 规划与监管沟通”和“实施、报告与 MIDD 证据申报”两个阶段。规划一般发生在与当前关注问题相关的模型结果出现之前，指南关注的是研发方与监管机构之间的咨询；证据申报则指模型结果被视为 MIDD 证据并提交监管机构的时点，通常包括上市申请，也包括其他监管沟通。

评估表（附录 1）是贯穿两个阶段的核心工具。无论用于规划还是申报，关键评估要素均应填入。对标为低、中、高的要素，始终需要给出理由。这些要素及其关系可概括如下。

除上述关键要素外，还需根据阶段补充：技术标准（Technical Criteria）、拟议 MIDD 的适当性（Appropriateness of Proposed MIDD）、模型及模型结果的评价摘要，以及 MIDD 证据评估的结论。技术标准和适当性可在规划阶段即与关键要素一并讨论；模型及结果的评价摘要在分析完成、准备申报时提交；证据评估结论在证据申报阶段提供。附录 1 注明，此处的“评估”并不指监管机构的审评活动或程序，而是研发多学科团队就模型结果是否构成 MIDD 证据所作的判断与结论。一旦模型结果被判定为 MIDD 证据，就应用于回答关注问题；该证据可以与其他相关信息一并使用。

另有两组容易混淆、但指南刻意区分的概念：拟议 MIDD 的“适当性”评估的是整套策略是否适于回答关注问题；模型评价中的“适用性”（applicability）评估的是数据和模型对其预期用途是否充分。评估框架中的部分概念改写自 ASME V&V 40-2018，但本指南的对象是药品 MIDD 证据，不能把器械标准直接等同于本文件要求。

模型评价：验证、确认与适用性评估

第 3 节把模型评价概括为验证（verification）、确认（validation）和适用性评估，并有意保持较高抽象层级，以便适用于不同 M&S 方法。评价至少应满足相应方法现行公认标准和/或既有科学实践，并与模型风险相称。

验证旨在确保用户编写的数据处理与分析代码无误，反映模型假设的方程式及其在程序语言或软件中的表达正确，以及计算准确。关键用户代码、方程式和计算的验证应予记录并可供监管审阅；建模应使用可靠、可复现、可追溯的合格计算机化系统，并能够提供适当的软件测试文件；数据管理和建模活动还须符合相应的质量保证要求。

确认与适用性评估（也称 fit-for-purpose）旨在考察模型性能与稳健性，包括数据、模型概念形式（如总体结构和复杂度）、假设、建模路径、图形与数值诊断，以及外部确认是否充分且相关。确认侧重模型与数据、先验信息和知识的总体比较；适用性评估侧重数据和模型对每一预期用途是否充分。一般建议包括：论证数据与关注问题的相关性，说明剔除数据的理由并评估偏倚风险，在 MAP 和 MAR 中规定、论证并记录数据选择、转换和填补；在相关时，使模型结构与参数符合已有的药物特征、药理、生理和疾病病理生理认识；说明数据与模型的局限；识别、描述并论证关键假设，并考虑替代假设；关注方法特异问题（例如基于模型的荟萃分析中的选择偏倚、机制模型的知识缺口、人工智能/机器学习模型的过拟合）；通过敏感性分析等考察模型对数据、参数、参数化、假设及其不确定性的依赖；用图形和数值指标评估精度与偏倚等性能，并优先采用与关注问题及分析目标相关的指标；鼓励就技术标准与监管机构提前对齐；鼓励用独立数据做外部确认，视关注问题、应用情境和模型风险，外部确认可提高信心，在部分情形下对拟定用途甚至是必要的；充分描述模拟方法与情景，以便评价其合理性和与适用性的关联，并计入参数与假设的不确定性。指南建议预先制定覆盖计划中的模型评价活动和技术标准的 MAP；计划变更应在 MAR 中论证并记录。

规划、报告与申报文件

MAP 用于预先定义并记录每一项拟开展的模型分析。此处“预先定义”是指在获取数据或实施分析之前完成记录，具体仍须结合应用情境判断是否适当。MAP 通常包括引言、目的、数据和方法，并与 MAR 相应章节对应；计划中的模型评价活动和技术标准应写入 MAP。向监管机构提供定义 M&S 的 MAP，有助于沟通。

提交给监管机构的每项模型分析结果应写入 MAR。附录 2 给出了通常应包含的内容结构（执行摘要、引言、目的、数据与方法、结果、讨论、结论和附录），并允许按具体方法调整。若已有 MAP，应作为相应 MAR 的附录提供；对计划分析的变更须论证并记录。MAR 应描述 M&S 结果，并讨论对结果和模型评价的解释。一份或多份 MAR 都可以为回答关注问题提供模型结果；当 MAR 中的模型结果拟作为 MIDD 证据时，可将评估表相关要素的细节写入 MAR，并做交叉引用。

对监管沟通和申报，指南还提出若干文件组织要求：评估表应在规划和证据申报阶段持续作为沟通工具；新的关注问题可能需要新的评估表，计划也可随数据和认识积累而调整，部分迭代仍需与监管机构对齐；MAP、MAR 等支持性文件应在评估表及其他监管文件中交叉引用；评估表应放在与关注问题相符的监管文件最适当章节（例如沟通背景材料和 CTD 相应部分）；若关注问题出现在 MAR 定稿之后且未另写新的 MAR，补充细节应写入其他监管文件，包括多模型或多来源证据的整合，以及针对该问题的额外评价；鼓励在沟通背景材料等文件中概述此前已收到的监管反馈（如可能，包括监管评估）；支持所提交 MIDD 证据的全部文件和电子文件，包括建模所用数据、相关代码脚本（例如群体药动学的基础模型和最终模型及数据集构建）、定义文件及其他相关电子文件，均应提交或可供监管审阅。

四、监管路径与各区实施进展

ICH Step 4 通过后，终稿进入各成员方实施阶段（Step 5）。实施日期、法律效力和文件形式由各区程序决定，不能把一地的生效日外推到另一地，更不能写成“已在中国同步实施”。以下仅依据 2026 年 11 月 13 日检索到的官方文件或官方页面。

美国 FDA。 FDA 于 2026 年 6 月以 CDER 与 CBER 名义发布最终行业指导原则《M15 General Principles for Model-Informed Drug Development》，案卷号 FDA-2024-D-5580，最终化 2024 年 12 月 30 日发布的同名草案。指导原则页面“Content current as of”为 2026-06-03。同日《联邦公报》刊登可获得性通告（91 FR 33179，FR Doc. 2026-11112），并说明该文件按 FDA 良好指导原则惯例发布，代表 FDA 当时的考虑，不创设权利，也不对 FDA 或公众具有约束力；若替代方法满足适用法规要求，可以采用。通告还概括了相对草案的主要修改：更新关键术语定义，澄清 MIDD 证据评估框架中的概念，修订模型评价的一般考虑，并更新研发方与监管机构互动的建议。FDA 定量医学卓越中心设立了 M15 资源页（页面标注更新至 2026-10-05），建议在准备会议申请、背景材料和监管申报时使用该指导原则，并提供评估表模板及培训材料链接。FDA 另在 MIDD 配对会议项目页提示，2026 年 6 月已公布该指导原则，并建议在准备会议申请和材料时使用。

FDA 于 2026 年 10 月 29 日东部时间 8:30–10:00（同日香港/上海时间 20:30–22:00）举办利益相关方 webinar，介绍终稿概念、结合案例说明，并讨论常见应用问题。官方页面写明活动包含两部分：预先录制的演示，以及当日举行的直播交流。该页在 2026-11-12 更新后仍提供“View the Recorded Webinar”和“Pre-recorded Presentations”链接，分别指向 YouTube 直播回放与播放列表；活动免费、无需注册，联系邮箱为 [email protected]。Webinar 页面属于宣贯安排，其宣传语句不能代替指南正文。该页将 ICH 通过时间写作 2026 年 2 月，与终稿 1 月 29 日的表述差异已如前述。

欧盟 EMA。 EMA 已发布 Step 5 科学指南，文号 EMA/CHMP/ICH/496426/2024。指南封面记载：CHMP 最终通过日期为 2026 年 1 月 23 日，法定生效日（Date for coming into effect / Legal effective date）为 2026 年 7 月 23 日；文件日期为 2026 年 2 月 9 日，科学指南页标注首次发布于 2026-02-11。欧盟实施应以该生效日为准，不宜与 FDA 2026 年 6 月发布日混称为同一时点。

加拿大卫生部。 加拿大卫生部 ICH 指南页面将 M15 列入“最近定稿”表和多学科指南表，类型为 Implementation，档案号 26-106095 – 825，实施日期为 2026 年 11 月 4 日。该页说明，表中所列是加拿大卫生部已实施的 ICH 指南，实施即 endorses 其中的原则与实践。

英国 MHRA。 MHRA 在题为“Directory of current ICH Guidelines which have been implemented by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency”的官方目录中列入 M15，并链向 ICH Step 4 终稿 PDF。该页最近更新日期为 2026 年 11 月 5 日，更新说明为“Updated links to guidelines”，其中包含 M15。目录本身将所列文件表述为 MHRA 已实施的现行 ICH 指南，但该页未另给单独的实施日。因此可以确认 M15 已被列入 MHRA 的已实施目录，但不宜把 11 月 5 日这一“更新链接”日期直接写成实施日。

瑞士 Swissmedic。 Swissmedic 在其 ICH 页面重申既有原则：根据 Swissmedic Journal 5/2006 第 504 页，ICH 指南在 Step 4 通过后即被视为科学与技术的最新水平；一般情况下，瑞士实施日与 Step 4 通过日一致，例外列于“尚未在瑞士实施”一表。2026 年 11 月 13 日检索该表，列入的是 E2D(R1)、E6(R3) Annex I、Q12、E2B(R3)、E19、M4(R4) 和 M8 eCTD v4.0 等，未见 M15。据此，按 Swissmedic 已公布的一般政策，M15 应自 Step 4 通过日 2026 年 1 月 29 日起在瑞士视为已实施。本次未另检索到一份仅针对 M15 的单独实施告示。

日本 MHLW/PMDA。 PMDA 的 ICH-M15 专题页在本次检索时仍标注“M15（步骤4）”，提供的是英文原文和培训材料，未见厚生劳动省 Step 5 通知或官方日文实施文本。PMDA 2026 年 7 月 30 日《ICH トピック＆ガイドライン進捗状況》亦将 M15 列在 Step 4，而非 Step 5。对 mhlw.go.jp 的检索未发现将 M15 纳入国内实施的通知。因此，截至本次检索，不宜将日本写成已经完成国内实施。

中国 NMPA/CDE。 国家药品监督管理局药品审评中心于 2026 年 7 月 31 日发布《关于公开征求ICH〈M15：模型引导的药物研发〉指导原则实施建议和中文翻译稿意见的通知》，说明为推进该指导原则在国内落地实施，已拟定实施建议和中文翻译稿，公开征求意见，为期 1 个月，意见反馈至 [email protected]。通知列出三份附件：中文版、英文版和实施建议。这是征求意见，不是正式实施公告，附件中的中文稿在征求意见结束并按程序发布前，不能被当作已经生效的官方实施文本。截至 2026 年 11 月 13 日，在 NMPA 和 CDE 官方站点检索，未见随后由药品审评中心或国家药监局发布的正式实施通告或公告。因 CDE 站点访问受到防护，本次未能下载上述附件 PDF，故未核验征求意见稿的具体条文，也不使用任何非官方译文冒充官方地位。

五、对研发的启示与局限

对即将或正在向已实施成员方提交 MIDD 相关材料的团队，M15 提供的是一套可共用的语言和文件结构：先把关注问题写清楚，再说明应用情境、模型影响、错误决策后果、模型风险和模型冲击，并按风险相称的标准完成验证、确认与适用性评估；用 MAP 预定义分析，用 MAR 报告结果，用评估表把多学科判断压缩成可供沟通的摘要，同时准备好数据、代码和定义文件供审阅。FDA 已明确建议在会议申请、背景材料和申报中使用该框架；在美国、欧盟和加拿大等已实施或已生效的地区，评估表和技术标准宜尽早用于与监管机构的对齐，而不是等到申报前补写。

局限同样需要说清楚。M15 是一般原则，不代替主题性指南，也不提供某一具体方法（例如生理药动学或机器学习）的技术规程；模型开发细节仍取决于方法学标准和科学实践。FDA 转化文本是非约束性指导原则。评估表中的“评估结论”是申请人多学科团队的判断，不是监管审评结论。模型风险必须绑定具体关注问题，不能把“高风险模型”理解成对 MIDD 本身的否定。各区实施进度并不一致：已在美欧加使用的文件组织方式，不能直接写成中国或日本的现行法定要求。对中国申报而言，目前可确定的官方信息是 CDE 已就实施建议和中文翻译稿征求意见；在正式实施文件发布前，不宜把征求意见稿或外部译文作为必须执行的国内实施标准。Webinar、培训模块和案例有助于理解如何填表，但其举例和口头说明不能提升到与终稿条款同等的规范地位。

六、待核验事项

1. ICH 官网为前端渲染页面，直接抓取仅得到框架 HTML，本次未能保存一份可分页核对的“各成员实施状态”完整表。文中各区结论均改以成员方自己的官方文件或官方页面为依据；ICH 站点实施表若随后更新，应以当时页面为准。
2. FDA webinar 页面将 ICH 通过时间写作 2026 年 2 月，终稿写明为 2026 年 1 月 29 日。差异原因未见更细的官方说明，引用时应以终稿为准。
3. FDA 官方页面给出的预录演示播放列表地址为 http://www.youtube.com/playlist?list=PLQLqksNEEuLw。该 list 参数较常见播放列表标识更短，链接是否长期有效、列表中具体幻灯文件是否另有 FDA 站点备份，需以页面届时状态为准。本次确认页面在 2026-11-12 更新后仍提供回放和预录演示入口，但未逐一核对视频内容，也未把 webinar 口播当作指南条款。
4. 加拿大卫生部页面给出实施日和档案号，但本次未能下载该档案号对应的单独实施通知全文；如需引用通知正文，应再取该文件。
5. MHRA 已将 M15 列入“已实施 ICH 指南”目录，但目录未公布单独实施日；若需精确到日的英国实施时点，仍待补充官方通知。
6. Swissmedic 的结论建立在其一般实施政策与“尚未实施”例外表之上，未见 M15 专项告示。
7. 日本方面，以 PMDA 专题页和 2026 年 7 月 30 日进度表为准，仍为 Step 4；若 7 月 30 日之后已有尚未被本次检索到的厚生劳动省通知，应予补核。
8. 中国 CDE 征求意见通知及其三份附件的 PDF 因站点防护未能下载；征求意见结束后是否已形成正式实施文件，截至 2026 年 11 月 13 日在公开站点中未见。后续应以 NMPA/CDE 正式通告或公告为准，不能把此次征求意见中的中文翻译稿等同于已生效的官方中文实施文本。

七、来源清单

来源：ICH, M15 Step 4 Final Guideline, cover and Document History, p.1–2（Adopted on 29 January 2026）；检索日期 2026-11-13。URL：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M15_Step4_Final_Guideline_2026_0129.pdf

来源：ICH, M15 Step 4, Section 1.1–1.3, p.4–5（目标、MIDD 定义、方法范围、适用范围、应一并使用的主题性指南、不聚焦模型开发技术细节）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：ICH, M15 Step 4, Section 1.4 and Table 1, p.5–6（指南结构与规划/申报阶段划分）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：ICH, M15 Step 4, Section 2.1–2.2 and Appendix 1, p.7–10, 14–15（评估框架、关键要素、技术标准、适当性、评估结论；评估表；“评估”不指监管审评）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：ICH, M15 Step 4, Section 3, p.10–12（验证、确认与适用性评估及一般建议）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：ICH, M15 Step 4, Section 4 and Appendix 2, p.12–13, 16–17（MAP、MAR 与申报文件要求）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：ICH, M15 Step 4, Appendix 3, p.18–19（术语，含 MIDD evidence、model risk、model impact 等）；检索日期 2026-11-13。同上 URL。

来源：FDA, Guidance for Industry, “M15 General Principles for Model-Informed Drug Development,” June 2026, CDER/CBER, Docket FDA-2024-D-5580；指导原则页面标注 Content current as of 06/03/2026；检索日期 2026-11-13。页面：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/m15-general-principles-model-informed-drug-development ；PDF：https://www.fda.gov/media/184747/download

来源：U.S. Federal Register, 91 FR 33179, FR Doc. 2026-11112, 2026-06-03（最终指导原则可获得性通告；提及 2026 年 2 月监管机构 endorses；说明文件非约束性，并概括相对草案的修改）；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.federalregister.gov/documents/2026/06/03/2026-11112/m15-general-principles-for-model-informed-drug-development-international-council-for-harmonisation ；官方 PDF：https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2026-06-03/pdf/2026-11112.pdf

来源：FDA, “Webinar for Stakeholder Engagement on the New Final Guideline on General Principles for Model-Informed Drug Development (ICH M15),” event date 2026-10-29, 8:30–10:00 a.m. ET；页面标注 Content current as of 11/12/2026，提供回放和预录演示入口；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/webinar-stakeholder-engagement-new-final-guideline-general-principles-model-informed-drug

来源：FDA, CDER Quantitative Medicine Center of Excellence, M15 Resource Center；页面标注 Content current as of 10/05/2026；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.fda.gov/about-fda/cder-quantitative-medicine-center-excellence-qm-coe/m15-resource-center

来源：EMA, “ICH M15 Guideline on general principles for model-informed drug development,” Step 5, EMA/CHMP/ICH/496426/2024, legal effective date 23 July 2026；检索日期 2026-11-13。科学指南页：https://www.ema.europa.eu/en/ich-m15-guideline-general-principles-model-informed-drug-development-step-2b-scientific-guideline ；PDF：https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-m15-guideline-general-principles-model-informed-drug-development-step-5_en.pdf

来源：Health Canada, “International Council for Harmonisation (ICH) – Guidelines,” Multidisciplinary guidelines / recently finalised table, M15 implemented 2026-11-04, file no. 26-106095 – 825；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/applications-submissions/guidance-documents/international-council-harmonisation/guidelines.html

来源：MHRA, “International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Guidelines,” directory of ICH guidelines implemented by MHRA, entry for M15, last updated 2026-11-05；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.gov.uk/guidance/international-council-for-harmonisation-of-technical-requirements-for-pharmaceuticals-for-human-use-guidelines

来源：Swissmedic, ICH 页面，“Information on implementation of ICH Guidelines by Swissmedic”及“Overview of ICH Guidelines not yet implemented in Switzerland”；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.swissmedic.ch/swissmedic/en/home/about-us/international-collaboration/multilateral-co-operation-with-international-organisations—ini/international-council-for-harmonisaton.html

来源：PMDA, ICH-M15 专题页，标注“M15（步骤4）”；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0123.html

来源：PMDA,《ICH トピック＆ガイドライン進捗状況》，2026 年 7 月 30 日現在，将 M15 列于 Step 4；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.pmda.go.jp/files/000281841.pdf

来源：国家药品监督管理局药品审评中心，《关于公开征求ICH〈M15：模型引导的药物研发〉指导原则实施建议和中文翻译稿意见的通知》，发布日期 2026-07-31；检索日期 2026-11-13。URL：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0e195b0414c7fd0c3ae88635ee186145