上一贴提到，制剂专利的权利要求通常撰写成配方的保护形式。对于普通的口服固体制剂，仿制药的辅料可以和原研完全不同，较容易避开；对于缓控释制剂，通常采用不同的缓释机理来避开；对于注射剂，则要求仿制药的辅料种类要尽可能与原研一致，因此，想要避开的难度相对较大，通常采取的方式是替换专利保护的某种辅料，但这时需要特别注意的就是等同侵权的问题。等同侵权，又称非字面侵权，即被控产品或方法，以与专利发明实质相同的手段、实施实质相同的功能、获得实质相同的效果。称为“功能-手段-效果（function-way-result）”三步法。下面我们采用具体的案例来阐述等同侵权。1995年，AZ将丙泊酚注射液的处方中增加了EDTA做抑菌剂，并申请了相应的专利：US5714520，US5731355，US5731356。说明书中对edetate的定义为“EDTA及其衍生物”，为了避开上述专利，仿制药公司选择了DTPA（diethylenetriaminepentaacetate）来代替ETDA， 两者的结构式如下图所示。对于本领域技术人员来说，EDTA的衍生物是指EDTA的盐，或者由EDTA产生的阴离子。DTPA不属于上述盐，也不是采用EDTA合成获得，因此不属于EDTA衍生物，只是EDTA结构类似物，因此不构成字面侵权，并且DTPA的处方也获得了专利授权（US6028108）。仿制药申请人在向FDA的ANDA申请中提到，DTPA在处方中作为抑菌剂，其通过络合金属离子达到抑菌效果。按照等同侵权的三步法，EDTA的功能是“抑制丙泊酚乳剂中微生物生长”，采取的手段是“通过络合金属离子”，达到的效果是“抑制了微生物的生长”。因此，含有的DTPA处方构成了等同侵权。想到一个小问题：EDTA和DTPA的处方先后都申请了专利，EDTA专利过期后，DTPA专利还有效，如果这时仿制药企业采用专利过期的EDTA的处方，是否侵权DTPA专利（参照2.1项）？原研产品为Finacea®，橙皮书中专利为6534070（专利期满日20181118），权利要求1保护的内容如下：仿制药公司提交的ANDA申请中提到，采用肉豆蔻酸异丙酯（Isopropyl myristate）作渗透促进剂来代替专利处方中的Triacylglyceride（甘油三酯）和Lecithin（磷脂）。按照DOE三步法，专利中的甘油三酯和磷脂的功能就是皮肤促渗，采用的手段是涂抹在皮肤外的角质层，达到的效果是促进活性成分透过皮肤。仿制药的上述替换构成了等同侵权，其专利期满后方获得批准上市（FDA批准日20181119）。上述两个案例中辅料的替换相当有技术含量，可惜，都没能避开等同侵权。丙泊酚注射液案例后提到的问题，EDTA的专利技术属于现有技术，其专利过期后，采用ETDA的处方不侵全EDTA专利，也不侵权DTPA专利。借用《专利法原理（第2版）》P270页例子来帮助理解假如一个竞争者销售了一种带三个齿的叉子。如果法院得出结论说三齿结构与权利要求1中的四齿结构等同，那么相对于权利要求1构成等同侵权。但相对于权利要求2，三齿叉子缺少一个特征“第四个齿”，应该不属于等同。再回头看一下壬二酸凝胶案例，如果仿制药在ANDA申请中只是说采用肉豆蔻酸异丙酯替换甘油三酯，去除了磷脂这个技术特征，是否就适应该原则呢？当然这纯属瞎猜，案例中没有如果。原研产品为Sensipar®，所对应的专利为US9375404，权利要求1保护的内容三个仿制药厂家提交了ANDA，他们所采取的处方策略也不同。简单来说，厂家A 采用了Opadry做粘合剂，Opadry中含有HPMC，因此构成侵权；厂家Z采用预胶化淀粉做稀释剂，也构成侵权；厂家P处方中也用了预胶化淀粉，但作为粘合剂使用，最终判定不侵权。本领域技术人员都知道，预胶化淀粉不仅可以做粘合剂，也可以做稀释剂，甚至崩解剂，仅仅靠厂家P的一句话“预胶化淀粉做粘合剂而不是稀释剂”就能避开等同侵权吗？应该没那么简单。其原因要追溯到授权US9375404的初始申请12/942646的审查过程：其初始文本只有一项权利要求1，审查过程中取消了权利要求1，新增了权利要求2-24，新增的权利要求2为该权利要求的（C）项中只提到了粘合剂的用量，没有提种类；在答复审查意见的过程中，把（C）项的粘合剂种类进一步限定为聚维酮、HPMC、HPC、羧甲基纤维素钠等。这个举措被认为是为了获得授权，所以限定了粘合剂的种类，且所列种类中不包括预胶化淀粉。根据禁止反悔原则，采用预胶化淀粉做粘合剂不构成等同侵权。原研产品Belrapzo®，涉及四项专利，US9265831，US9572796，US9572797及US10010533，其中代表性796专利的权利要求1为后续厂家提交的505b(2)产品中，将PG换成了乙醇。专利权人称乙醇等同于PG,构成等同侵权。被告认为，由于专利中披露了乙醇作为PG的替代品，而权利要求中没有保护乙醇，应被视为放弃了对乙醇的保护。专利中一共公开了苯达莫司汀三种处方（专利保护的是A处方），其中B处方中提到PG、乙醇可以相互替换使用。根据捐献原则，如果专利权人在专利中披露了等同物（乙醇），但权利要求并没有保护（乙醇），视为专利权人放弃了对等同物（乙醇）的保护。当然，专利权人还争辩说，权利要求保护的是A处方，乙醇替换PG只适应于B处方，专利没有披露A处方中的PG可以用乙醇替换。该观点没有得到法院认可，上诉法院认为，专利说明书中多处出现PG和乙醇可以互换，本领域技术人员不会局限于B处方，上述披露符合捐献原则，被告采用乙醇替换PG不构成等同侵权。是否只要说明书中披露了，而权利要求中没有进行保护就一定属于“捐献”了？当然也没那么简单，再啰嗦最后一个案例——曲那普利片案例，原研Accupril®专利US4743450权利要求1，仿制药厂家采用MCC（微晶纤维素）替换Saccharide（糖），争议焦点1 MCC是否属于Saccharide的一种，如果是则构成字面侵权（在此不展开讨论）。下面主要讨论争议焦点2，如果MCC不属于Saccharide，则是否构成等同侵权？被告认为，MCC不属于Saccharide，并且专利中披露了可以使用MCC，但权力要求中又没有保护MCC，相当于将MCC“捐献”了出来，因此，不构成等同侵权。专利中的确有两处公开了MCC，一处提到“选择修饰的纤维素衍生物做崩解剂”，但没有提及MCC可以抑制水解；另一处是实施例中一个处方C中含有MCC，但该处方的稳定性并不好。总之，虽然文字描述上提到了MCC，但并没有披露MCC能够解决降解的问题，因此，在专利披露的信息中，MCC不是Saccharide的替代品。打个不太恰当的比方，如《大话西游》里所言“你只得到了我的肉体，并没有得到我的灵魂”，专利表面上捐献了“MCC”，但没有捐献“MCC可以替代Saccharide”，只能属于“献身不献魂”。后续采用MCC替代Saccharide仍构成等同侵权。简单小结：对于制剂人员来说，在调整处方的同时不仅要考虑符合FDA的审评要求，更要注意躲避等同侵权的坑；对于专利申请人来说，在撰写说明书的时候要掌握好公开的程度，当然，万一不慎，未将已揭露的技术写入权利要求，并非没有补求措施，可以采用继续申请（CA）的方式或者在原始专利核准后两年内利用再版制度（Reissue Appplication）进行补救。 © 版权声明
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