KSR案后，对非显而易见性的判断扩大了教导、启示或动机的来源，不仅包括现有技术中的明确表达，还包括了技术发展趋势、本领域的常识、解决的技术问题本身的性质等。下面通过两个案例进行阐述。瑞舒伐他汀（Crestor®），于2003年获得FDA批准上市，用于控制胆固醇和治疗动脉粥样硬化。与其他市售他汀类药物相比，该产品在降低低密度胆固醇和提高高密度胆固醇方面疗效显著，并且副作用较低，因此一经上市便获得了成功。2007年，Aurobindo、Mylan和Teva等8家著名仿制药企业向FDA提交了PIV声明的ANDA申请，同年，阿斯利康对这8家仿制药企业提起诉讼。本案涉及专利USRE37314，是US5260440的再颁专利，专利权人为塩野义制药株社会社，独家许可人为阿斯利康UK及其美国子公司IPR制药公司。在诉讼中被告提出314专利因显而易见性和不适当的专利再颁而无效，本文仅讨论其中显而易见性部分内容。地方法院一审判定314专利维持有效，被告随后上诉，最终联邦上诉法院驳回被告上诉请求，维持地方法院原判。Crestor®的活性成分为瑞舒伐他汀的钙盐。被告认为现有技术是1990年公开的Sandoz公司的欧洲专利EP0367895，在该专利中描述了许多基于嘧啶的他汀类化合物，包括化合物1b。由于化合物1b被描述为“本发明特别优选的实施方案”，所以化合物1b是能够进一步研究的“先导化合物”。可以发现，化合物1b的氨基侧链上连有两个-CH3，而瑞舒伐他汀则将其中的-CH3变成-SO2CH3。被告认为：有大量的现有技术证明亲水性他汀类药物对肝脏的选择性更强从而可能具有更低的不良反应。本领域的普通技术人员有动机对化合物1b进行改进使其更亲水；其次，该结构的其他部分是他汀活性的必需部分，所以在C2位置（如上图标记）进行修饰是合理的；最后，本领域的普通技术人员会考虑有限数量的常见取代基，包括在C2位置增加一个磺酰基“间隔”来增加亲水性。综上所述，被告认为本领域技术人员有动机将化合物1b中的-CH3变成-SO2CH3，并且能够预测这种改变能得到一种副作用较低的他汀类药物，最终得到瑞舒伐他汀是显而易见的。对此，原告指出化合物1b表现出了意料不到的毒性增加，因此并不是一种有动机的先导化合物（而在895专利中的其他化合物表现出了更好的体外效能）。其次，1991年的现有技术文献中已经明确指出C2位置的亲脂性（而非亲水性）取代基可以增加他汀类药物的效力。现有技术没有瑞舒伐他汀相对于化合物1b或者任何其他已知化合物具有更优越特性的启示，因此没有成功的合理预期。也没有任何参考文献或者其组合启示化合物瑞舒伐他汀及其有利特性。最后原告也提出了证明非显而易见性的辅助考虑作为支持：原告强调了他汀类药物开发的不可预测性，同时指出至少有五家制药公司放弃了对以嘧啶为核心的他汀类药物的研发，因为普遍认为基于嘧啶的他汀类药物不可能带来更好的产品。地方法院讨论了被告的论点：在C2位置插入磺酰基是解决他汀类药物现有问题的“有限数量的确定的、可预测的解决方案”之一，因此制备这种特定化合物并测试其性质是显而易见的。地方法院发现这种情况和《联邦地区法院判例汇编》第二编第853卷第894页中的情况类似：当“显而易见的尝试”是探索一种新技术或者是一个似乎很有前途的实验领域，而其中现有技术仅就所要求保护的发明的特定形式或如何实现提供一般性的指导时，就不具有显而易见性。地方法院最终认为被告没有证明选择化合物1b作为先导化合物，或在化合物1b分子中进行这种特殊的磺酰化改变的必要动机。联邦上诉法院认为：其他制药公司放弃了嘧啶类他汀药物的研究，说明嘧啶类他汀药物是被普遍质疑的，因此“显而易见的尝试”被否定；并且有证据表明，现有技术教导应当选择C2位置的亲脂取代基而非亲水取代基。最终，联邦上诉法院支持了地方法院的裁决–原告专利具备非显而易见性。阿立哌唑（商品名Abilify®）由大冢制药研发，于2002年获得FDA批准上市。用于治疗精神分裂症，双相情感障碍，儿童自闭症患者的易激惹，并可作为抑郁症的附加疗法。Abilify®已取得商业成功；2005年以来销售额已超过10亿美元，2009年销售额为33亿美元。被告Sandoz、Apotex和Teva向FDA提交阿立哌唑仿制药的ANDA申请，大冢制药就此提起专利侵权诉讼，称被告侵犯橙皮书专利US5006528的权利要求12、17和23。权利要求12为阿立哌唑的化学名；权利要求16是：“一种治疗精神分裂症的药物组合物，含有权利要求1的喹诺酮化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体”；权利要求17是：“根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述的喹诺酮化合物或其盐为阿立哌唑”；在528专利的再审程序中增加了权利要求23：“一种治疗精神分裂症的方法，包括施用含有阿立哌唑作为活性成分的药物组合物。”被告提出抗辩与反诉，声称528专利因显而易见等原因无效，被告一审被地方法院判定败诉后上诉至联邦上诉法院，最终联邦上诉法院维持原判。一审中，被告列举了现有技术中的3种喹诺酮衍生物作为阿立哌唑的“先导化合物”，以证明阿立哌唑的显而易见性。416专利中公开了约九万亿种可药用的喹诺酮类衍生物，其中包含了“未取代的丁氧基”。416专利的发明人在专利申请期间提交的声明中披露了9种化合物（包含未取代的丁氧基）在小鼠跳跃行为研究中的ED50，地方法院认为该项数据“对于本领域技术人员来说可能存在潜在的抗精神病活性”。该声明中公开的9种化合物中有4种化合物的ED50都低于 “未取代的丁氧基”，并且这4种化合物在喹诺酮母核上均采用丙氧基连接。其中，最有效的两种喹诺酮衍生物均在喹诺酮母核的5位上采用丙氧基连接，ED50值分别为0.53和2.1，第3强效的化合物是在7位上采用3-氯取代的丙氧基连接（ED50值为2.5），第4强效的化合物是在7位上采用2-氯取代的丙氧基连接（ED50值为3.4），而被告选择的“未取代的丁氧基”是在7位上采用丁氧基连接（ED50为5.5）。因此在该项声明中最优的化合物是丙氧基连接而非丁氧基。DE105和SE945专利中公开了“2,3-二氯丙氧基”的结构。和416专利一样，SE945中公开了喹诺酮衍生物“可用作抗组胺药或在中枢神经系统中具有调节作用的药物”，而2,3-二氯丙氧基仅是专利实施例134中公开的96种不同化合物中的一种。DE105与SE945基本相同，且DE105未提及任何潜在的抗精神病活性。“OPC-4392”是在优先权日之前唯一在人体内经过测试的可作为潜在抗精神病药物的喹诺酮衍生物。现有技术的文献中公开了OPC-4392是一种正在研发中的抗精神病药物，并进一步指出了其抗精神病作用不强，但激活作用突出；在该作者之后发表的另一篇现有技术文献中指出接受5mg OPC-4392剂量的受试者经历了失眠，蹒跚，虚弱，易疲劳，头昏眼花，缺乏动力和注意力不集中的情况，严重到无法进行日常工作。在阿立哌唑上市前，市售的抗精神病药物结构均为氯氮平类或者利培酮类（两者在结构上均与阿立哌唑不同），尚无喹诺酮类抗精神病药物上市，地方法院认为氯氮平或利培酮类结构才是有吸引力的先导化合物。如果将氯氮平或利培酮作为先导化合物进行对比，则阿立哌唑与其结构完全不同。被告所主张的现有技术并未教导普通技术人员选择上述三种化合物作为先导化合物来进行进一步的抗精神病研究并且对这样做的成功抱有合理预期。因此，地方法院认为被告未能通过明确和令人信服的证据证明“先导化合物”的选择对于普通技术人员是显而易见的。被告认为，已知的现有技术化合物，包括2,3-二氯丙氧基、未取代丁氧基和OPC-4392均具有抗精神病活性，并且以制备阿立哌唑所需的方式对其进行化学修饰是显而易见的；并且阿立哌唑的性质和其他辅助考虑因素并没有导致阿立哌唑非显而易见。但是，地方法院作出了对原告大冢公司有利的修订令和终审判决。随后被告Apotex和Teva提出上诉。在上诉中，被告辩称在阿立哌唑发明时，阿立哌唑明显优于现有技术中的喹诺酮衍生物。认为地方法院针对先导化合物的分析违反了判例，落入了KSR案中排除的僵化的显而易见性分析中，地方法院错误地假定“只有最明显的选择才能作为先导”。原告对此辩称，地方法院正确地驳回了被告基于不恰当的后见之明提出的显而易见的论点。截至528专利的优先权日，还没有发现任何喹诺酮类衍生物能有效治疗精神分裂症。地方法院并未要求证明阿立哌唑是“最明显”的化合物，而是评估了普通技术人员可获得的所有潜在选择，并确定现有技术没有启示未经取代的丁氧基、2,3-二氯丙基氧基或OPC-4392是合适的先导化合物。大冢认为辅助考虑因素支持法院非显而易见的结论。联邦上诉法院认为：在本案中，考虑到被告声称的现有技术化合物，在评估阿立哌唑是否显而易见时，地方法院将适用法律归纳为需要调查：本领域技术人员确定先导化合物；先导化合物与要求保护的发明之间的结构差异；现有技术的动机或教导以进行必要的更改以实现要求保护的发明；以及本领域技术人员是否会对更改的成功抱有合理的预期。地方法院对适用法律的陈述没有错误。此外，地方法院并没有要求只有“最明显的选择”才可以作为先导。相反，地方法院的结论是，氯氮平和利培酮这两种化合物被认为是可行的先导化合物。在本发明开始时，其是唯一上市的抗精神病化合物，自然会考虑对其结构进行修饰以获得改良的抗精神病化合物。在相关时间，尚无市售的抗精神病药或已知具有有效的抗精神病药活性且副作用小的喹诺酮类化合物。因此，除非事后回顾过去，否则喹诺酮不是合理的先导化合物。至于被告声称的先导化合物，联邦上诉法院认为：对于未取代的丁氧基，现有技术教导普通技术人员选择喹诺酮母核5位上丙氧基连接的化合物作为先导化合物；2，3二氯丙氧基仅为可能对大量的潜在中枢神经系统控制活动有用的数百个化合物之一，并没有与抗精神病药活性有关的任何有意义的启示；OPC-4392虽然被公开是一种抗精神病药且进入2期临床，但是现有技术已经显示临床结果表明其抗精神病作用不强且只针对精神分裂症的阴性症状，对于本领域技术人员来说其不能治疗阳性症状，并且在临床上非常低剂量时已经引起严重的副作用。因此，本领域技术人员不会选择上述三种化合物作为先导化合物来进行抗精神病药的研究。联邦法院进一步假设了即使会选择OPC-4932作为先导化合物，被告也未能证明现有技术启示对于OPC-4932的修改：（1）将喹诺酮核改为二氢喹诺酮；（2）将丙氧基连接改为丁氧基连接；（3）用2-氯和3-氯取代OPC-4392的2-甲基和3-甲基。在上诉时，被告还强调了大冢制药开发阿立哌唑的时间很短，只花了几个月。但是联邦上诉法院认为：发明者自己的发明途径从来不会得出显而易见的结论，这种看法属于事后诸葛亮。在阿立哌唑案中，联邦上诉法院对于新化合物可专利性案件提出了两步法的判断方式：在涉及一种新化合物可专利性的案件中，判断新化合物是否相当于现有技术具有显而易见性应当遵循两部分的调查。首先，法院应当确定普通技术人员是否会选择主张的现有技术化合物作为先导化合物或起点，以进行进一步的开发。在确定是否会选择现有技术化合物作为先导时，应当以该化合物的相关性质的证据作为指导来进行分析。性质可以包括积极属性（例如活性和效力）；不良影响（例如毒性）；以及其他相关性质（亲脂性；化合物成盐的强度、溶解度等）。没有基于此类现有技术证据的理由或动机，现有技术化合物与所要求保护的化合物之间仅结构上的相似性就不能够指导先导化合物的选择。其次，现有技术是否会向本领域的普通技术人员提供理由或动机来修饰先导化合物以使所要求保护的化合物具有合理的成功预期。在涉及新化合物的案件中，有必要查明可能导致技术人员以特定方式修改已知化合物的原因，以确定新化合物的显而易见性；专利的挑战者必须通过明确和令人信服的证据来说明本领域技术人员有动机结合现有技术参考文献的教导来实现所要求保护的发明，并且本领域技术人员对此有成功的合理预期。根据上述两个案例可以发现，在美国化合物非显而易见性判断中，并非结构与发明接近的现有技术化合物就能够用来作为“先导化合物”。如果无效请求人所指出的化合物不能作为适合的先导化合物，则本发明的化合物无需与其进行对比。其次，即使其主张的先导化合物能够作为发明起点，在非显而易见性的判断中仍然要看对先导化合物的修改是否存在教导或启示。如果没有这样的启示或者存在完全相反的教导，那么本领域技术人员仍然没有动机得到发明要求保护的化合物。思考：如果是在中国对阿立哌唑化合物专利进行无效，是否可以直接使用该案中所列举的三种化合物作为发明起点？发明起点的选择是否应当具有创造性？ 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