先讨论一个问题：药品研发属于Bolar例外，为什么还要挑战专利？美国专利法271（e）（1）规定：“在美国境内制造、使用、许诺销售、销售，或向美国进口专利产品，仅仅是为了根据规范制造、使用、销售药品或兽医医用生物产品的联邦法律的规定用于研发或提供信息，则不构成侵权。此条即Bolar例外。紧接着第271（e）（2）规定： “提出下列申请的构成专利侵权行为，如果申请的目的是在专利保护期届满之前，根据相关法律的规定，获得从事商业制造、使用或销售由该专利权利要求所保护或禁止使用的药品、兽医用生物产品、生物产品的批准。”此条相当于Bolar例外的例外（即没有例外）。简单概括为，注册申请前的研究工作适应Bolar例外（不侵权），提交注册申请的行为是为了在专利期满前获得FDA批准，则构成“拟制侵权（Artificial Infringement）”，也翻译成“视为侵权”。仿制药厂家进行专利挑战的主要目的是获得180天的市场独占期，因此首要的任务就是抢第一。因其享受5年的NCE独占期，期间不受理ANDA申请，期满前1年可以受理挑战专利（para IV）的ANDA 。因此，通常会在期满前一年产生首个申请人。例如：盐酸鲁拉西酮片LURASIDONE HYDROCHLORIDE案例原研Latuda获得FDA批准的日期是2010年10月28日，有5年NCE独占期，期满日为2015年10月28日。因此，仿制药最早可提交ANDA申请的日期为2014年10月28日（NCE-1），共有14家企业在这一天提出申请。又如前面儿科独占权帖子中提到的CORLANOR（Ivabradine）案例，该产品获得FDA批准的日期为2015年4月15日，其5年NCE独占期满日为2020年4月15日，其又享有6个月儿科（PED）独占期，NCE独占期满日再延长6个月为2020年10月15日。因此，该品种仿制药最早可提交ANDA申请的日期应该为2019年10月15日（NCE*PED-1）。对于非NCE类新药，药品的保护期通常是3年，即FDA在36个月内不会批准新的仿制药（但可以受理）。据统计，FDA通常需要25个月15天的时间审批ANDA申请（而一般诉讼需要25月13天做出最后判决），因此，仿制药企业如果争取首仿，就要慎重评估上述可能的时间。例如：Contrave（复方盐酸纳曲酮和盐酸安非他酮缓释片8mg/90mg）案例原研于2014年9月10日获批，ANDA申请的提交时间是2015年3月12日，从NDA获批到ANDA申请的提交仅6个月。当然，这属于速度相当快的，一般情况下，从原研获批到提出ANDA申请的时间通常不超过12个月。2014年之前，主要途径是电话咨询OGD（FDA下属仿制药办公室Office of Generic Drugs），但是OGD并不总是进行答复。2014年，OGD在Paragraph IV数据库中增加了首个申请人的提交日期（但不提供申请人名称），企业可通过该途径判断是否是首个申请人。除了抢第一时间申请，后续还有3个重要的时间节点需要关注。如下图所示。对于包含第IV段声明的ANDA申请，需要在收到FDA的Acknowledgement Letter后20天内向原研或专利持有人提交第IV段声明的通知。对于一开始不包含第IV段声明后续又补交了第IV段声明的ANDA申请，则需要在补交第IV段声明的同时通知原研或专利持有人，否则可能影响其获得180天市场独占期的资格。原研或专利权人应在收到通知后45天内决定是否起诉。如果不起诉，FDA审评完毕后可直接批准。如果原研或专利权人决定起诉，则对ANDA的批准将产生30个月遏制期，在这期间FDA不会停止审查，审查合格后，若法院尚未判决，则发出暂时批准（Tentative Approval）；若法院判决仿制药企业胜诉、双方庭外和解或原研撤诉，则FDA给予ANDA正式批准；若法院判决原研胜诉，则给予暂时批准，直到原研专利失效；若30个月期满法院仍未审结，FDA可正式批准仿制药上市。Glynase原研为Upjohn，批准日为1992年3月4日，橙皮书专利US4916163于2007年到期。1994年12月Mova公司提交第Ⅳ段声明的ANDA，原研企业在收到通知45天内起诉Mova公司，因此，Mova公司ANDA申请的批准被遏止30个月。在此期间，Mylan也提交了ANDA，先采用PⅢ（专利到期再上市），后补交了PⅣ声明，原研企业或许因此被迷惑，未在45天内起诉Mylan，FDA直接批准了Mylan的仿制药上市。为此Mova起诉FDA。Mova认为其作为首家提交ANDA的申请人还未获得180天市场独占期，此时FDA不应该批准其他的仿制药。而FDA认为Mova还没有胜诉，还不能获得180天市场独占期。按照FDA的观点，假如Mova恰巧也没有被原研起诉，是否就永远获得不了180天？其次，这个跟前面帖子“首个申请人”占位的情况不同，这个案例类似后来者“插队”，好像对Mova不公平。Mova的请求得到了法院批准，FDA撤销了对Mylan的上市批准。最终 Mova首仿成功，获得了180天市场独占期。1984年Hatch-Waxman 法案对专利药的专利登记不加限制，为了延迟仿制药上市，原研药厂家使用专利常青策略： 原研想方设法申请各种名目的专利，不断地登记，不断的提起诉讼，不断的启动30个月的遏制期，经常是一个“30个月”遏制尚未结束，另一个30个月遏制期又跟了上来。例如抗抑郁药帕罗西汀，仿制药厂Apotex提交ANDA后，原研葛兰素史克先后在橙皮书上登记了9项专利，提起了5次专利诉讼，累计长达65个月的遏制期。为了平衡创新药和仿制药的权利，后来的MMA法案（医疗保险处方药和现代化法案）重新规定了NDA的专利登记时间和登记顺序，提交ANDA后，后续登记的专利不再具有30个月的遏制作用，原研企业对每个产品只能提出一次30个月遏制期的申请，这才终止了原研药企业的专利常青策略。最后思考一个小问题，30个月的遏制期对180天失效条款的影响？如下图所示由图可知，ANDA提交到收到FDA确认函大约60天，然后20天内发出通知，30个月遏制期从原研收到通知开始，此时与申请日相比已经落后了80天。如果不能争取在遏制期满前批准，则（AA）和（BB）中较早者都将是（AA）。其次，如果不能及早的获得暂时批准，还可能因超过30个月而导致失去180天（180天失效条款Ⅳ）。总之，想要抢到首仿，不仅起跑要抢先，奔跑过程中也需要跨好每一道栏。
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