今天，以盐酸安非他酮缓释制剂的专利纠纷为例（GSK Vs. ANDRX），谈谈缓释制剂的专利保护力度。1996年，盐酸安非他酮缓释片剂WELLBUTRIN SR（12h）由GSK开发上市。其中一项橙皮书专利为US5247798，其权利要求1保护的范围是：一种缓释片，含有25-500mg盐酸安非他酮和HPMC；HPMC与盐酸安非他酮的比例为0.19-1.1:1；片剂的表面积与体积比值为3:1-25:1/cm;59-77华氏度，35-60%RH，具有至少一年的稳定性，水中1小时释放度20-60%，4小时释放50-90%,8小时释放不少于75%。ANDRX申请了ANDA，根据US6210716中信息，片剂由两部分包衣微丸组成：丸芯含有盐酸安非他酮和HPMC E5，一部分丸芯采用丙烯酸树脂与乙基纤维素包衣；另一部分丸芯采用丙烯酸树脂和水不溶性聚合物作为内层包衣，肠溶材料作为外层包衣。通过包衣层控制药物释放，pH1.5SGF介质中，2小时释放度50-80%，4小时释放度70-95%，6小时释放度超过80%。1999年，GSK起诉Andrx侵犯US5247798专利权。争议的焦点在于HPMC E5是否落入专利保护范围。ANDRX认为，尽管GSK专利的权利要求中没有限定HPMC的种类，但是根据其实施例及本领域技术人员的认知，其采用的是凝胶骨架缓释机理，能够达到缓释效果的HPMC应该是高粘度的的HPMC（比如2910型号），而不是低粘度的HMPC（比如E5型号），低粘度的HPMC无法达到缓释的效果。并且，ANDRX采用的HPMC E5制备的微丸丸芯是速释的，并非缓释的，其缓释是通过后续的包衣层实现的。而GSK认为，尽管实施例中采用的是高粘度的HPMC，但是权利要求中并未限定HPMC的级别。即使是低粘度的HMPC，也能形成水凝胶，尽管低粘度HPMC的水凝胶的致密程度不如高粘度的HMPC，但也不能排除其对药物的释放没有影响。ANDRX不能证明其丸芯中的HPMC E5不能溶胀成水凝胶，也无法证明，该水凝胶不影响药物的释放。最终，联邦巡回法院判GSK胜。
GSK开发了Wellbutrin SR（12h），拥有骨架缓释片专利US5427798；Pharma Pass LLC拥有膜控缓释片专利US6096341和US6143327，被Biovail收购后授权给GSK，GSK于2003年上市WELLBUTRIN XL（24h）。ANDRX拥有膜控微丸的专利6210716,6905708，如下表所示
2003年，GSK开发 24小时膜控缓释片WELLBUTRIN XL（24h）上市。2005年，Andrx起诉GSK，称其150mg的WELLBUTRIN XL侵犯了6905708专利。最终，GSK支付Andrx 3500万美元的专利费用。对于708专利，其采用药代动力学参数来进行限定，保护范围可谓达到了最高境界：如果药代动力学参数一致，则侵权；如果不一致，则BE不等效。如果原研的缓释制剂专利都如此保护，则仿制药采用BE等效的方式则无法避开。上半场，ANDRX采用微丸包衣的专利技术竟然未能成功避开GSK骨架缓释片的专利，这对于本领域技术人员来说，的确有些意外。假设ANDRX不采用微丸压片，而是直接装胶囊，是否就可以避开骨架缓释片的专利呢？当然，这只是假设，ANDRX并没有这么做，而是通过专利扳回一局，赢得相当漂亮。受ANDRX专利启发，简单小结一下缓释制剂专利保护的三种情况。第一重，也是最常见的一种，专利保护的范围是制剂配方如GSK的798专利，其权利要求1保护的范围是：一种缓释片，含有25-500mg盐酸安非他酮和HPMC；HPMC与盐酸安非他酮的比例为0.19-1.1:1……这种类型的专利通常采用避开的策略（但要注意避免等同侵权，后续另文讨论）权利要求如果能够去掉其他技术特征（处方组成），只保留释放曲线的特征，那么，其保护力度是相当大的，比如撰写成“”一种缓释制剂，其特征在于，**释放介质中的释放度为……”参照《中国药学杂志》，2015,24（14）：1588页《溶出度在药品评价中的作用探讨》一文中案例3，原研保护了pH4.5的溶出曲线。对于仿制药来说，pH4.5的溶出曲线如果和原研相似，则侵权；如果不相似，则增加了后续BE的风险（意味着仿制过程中四条曲线只能三条一致，一条不一致）。
我们都知晓，USP收载的缓释制剂通常有多个释放度条件，其中的一个原因很可能就是为了避开专利而为之。如ANDRX的708专利，可惜708专利的审查过程太简单，无法分析出当年是如何授权的，该保护策略是否具有普遍性也不敢轻易推断。为此，选择盐酸环苯扎林缓释制剂来进行讨论。专利权人为Eurand公司，专利US7387793权利要求3保护的药代动力学参数为：Cmax是约20ng/ml的80%~125%，AUC0-168是约740nghr/ml的80%~125%，Tmax是口服给药后7小时的80%~125%，给药量30mg。被告Mylan和Par向FDA递交ANDA，诉上述专利无效。无效理由是，普通制剂的药代动力学参数是已知的，且缓释制剂与普通制剂生物等效。因此根据普通制剂的药代动力学参数，就能够推测出缓释制剂的药代动力学参数，比如采用普通制剂给药，每8小时给药10mg，连续给药7天，Cmax为25.9ng/ml，因此，793专利是显而易见的，不具有创造性。
793专利的发明人也承认，他们根据速释给药10mg的PK曲线建立计算机模型，根据该模型计算出30mg的模型，并开发出30mg的缓释制剂，该缓释制剂临床治疗等效。专利权人认为，即便如此， PK和PD的关系是未知的， PK相近并不一定能保证PD也一致。即Cmax25.9ng/ml尽管和Cmax20ng/ml的80%~125%（16~25ng/ml）很接近，但不能保证PD。即使可以预测PK曲线，但是不能预测该曲线具有治疗效果。总之，专利权人认为具有治疗效果的PK曲线是本专利的创新部分。除此之外，专利权人还引用了ALZA公司对该品种开发的失败，来体现自己的创造性。通常来说，缓释制剂的血药浓度应该低于毒性浓度，高于最低有效浓度，从而降低毒副作用，并保证有效性（如《图解药物传递系统》P43图2-22所示）。
OCAS：oral controlled absorption system口服控制吸收系统。由图可知，旧式缓释制剂（常规缓释）和OCAS（控释制剂）的血药浓度介于速释制剂的波峰和波谷之间。ALZA公司按上述方式设计了环苯扎林缓释制剂，最终的结果却是治疗不等效。即按常规的思路，ALZA公司未能开发出具有治疗等效的缓释产品。再来看一下Eurand公司开发的缓释制剂与普通制剂的血药浓度曲线。
据图，Eurand公司开发的缓释制剂的血药浓度峰值高于速释制剂峰值，波谷也低于速释制剂，不同于常规的设计思路，反而取得了临床上的治疗等效。综上，缓释制剂血液浓度介于速释制剂的波峰和波谷之间，这是缓释制剂常规的设计思路。如果已知普通制剂的PK，本领域技术人员就可以预测缓释制剂的PK，那么单纯的保护缓释制剂的PK就不具有创造性。但是该案例特殊，按照常规的设计思路达不到治疗等效，异于常规的缓释制剂反而取得了治疗等效，因此，具备专利所要求的创造性。感谢小林对本文的审核修改，感谢苏编排版整理。下一次讨论在避开制剂专利过程中，需要注意的等同侵权的问题 © 版权声明
文章版权归作者所有，未经允许请勿转载。
相关文章
