药品橙皮书医药用途专利挑战（下）-标签剔除的相关案例

对于医药用途，既有可能获得专利保护，也有可能获得市场独占权保护。

获得专利保护的医药用途，根据 FD&CA 505(j)(2)(A)(viii) 规定（“小八条”）：通过在标签中剔除受专利保护的用途，仿制药可以在专利期内上市。

除了专利保护外，标签中有的临床信息还有可能获得市场独占权保护，欲在市场独占权保护期内上市仿制药，也可以进行相关信息的剔除。相关规定简单汇总如下图所示：

1、小八条剔除案例

橙皮书中的医药用途专利会有相应的专利用途代码，通常来说，专利用途代码应与专利及标签中的信息一一对应，此种情况下，在仿制药标签中剔除专利用途代码所包含的内容即可。但是下面两个案例，专利用途代码所包含的内容还涵盖了非专利保护的范围，是否还能按照小八条进行剔除？

1.1 Prandin^®瑞格列奈案例

原研产品为Prandin^®，最初其标签（Label）中的适应症可概括为：结合饮食控制和运动锻炼以改善2型糖尿病患者的血糖控制，其中包括（1）单独使用；（2）与二甲双胍合用；（3）与TZD合用。其中用途（2）受专利US6677358权利要求4的保护，橙皮书中相应的专利用途代码为U-546：瑞格列奈与二甲双胍联合使用降低血糖。

2005年，Caraco公司提交ANDA申请，对于化合物专利RE37035采用PⅢ声明（2009年3月14日期满后上市），对于358 专利则采取PⅣ声明。后来，Caraco根据FDA建议，对于358专利改用小八条声明：剔除用途（2），仅保留用途（1）和（3）。

在小八条声明通过FDA审查之前，原研根据FDA要求将标签中的适应症简化为一句话“结合饮食控制和运动锻炼以改善2型糖尿病患者的血糖控制”。

原研将原专利用途代码U-546也进行了修改，变为U-968：一种改善2型糖尿病成年人血糖控制的方法。

此时，由于标签中适应症与U-968重叠，如果按照小八条剔除U-968保护的内容就意味着剔除了所有适应症，无法单独剔除用途（2）。因此，FDA又拒绝了Caraco的小八条声明。

对此，Caraco行使反诉权，理由是358专利并没有保护用途（1）和（3），要求原研Novo修改专利用途代码，并要求FDA接受小八条声明。

最终，最高法院判Caraco胜诉。对于358专利的权利要求4可以采取小八条声明。

1.2 Precedex^®右美托咪定案例

1999年，Precedex^®标签中适应症为ICU气管插管或者机械通气患者的镇静;

2004年，该适应症专利US6716867授权，橙皮书中专利用途代码为U572： ICU镇静；

2008年，专利US5344840列入橙皮书，专利用途代码为U912：外科手术和其他手术前和/或手术中未插管患者的镇静；2011年840专利过期；

2014年，橙皮书专利用途代码修改为U1472：ICU镇静，包括外科手术和其他手术前和/或过程中对未插管患者的镇静。标签中适应症为（1）ICU气管插管或者机械通气患者的镇静；（2）外科手术和其他手术前和/或手术中未插管患者的镇静。

相关信息见下图

由图可见，2014年，最新的专利用途代码U1472包括了标签中的适应症（1）和（2），而适应症（2）对应的840专利已过期。

原研Hospira认为：基于FDA的职能，该产品的适应症均受到专利用途代码的保护，没有ANDA可以被批准。对此，FDA表示：“尽管FDA不会独立评估与专利相关的用途代码中提供的信息，但是会定期评估标签中的哪些部分与提供的用途代码相对应，以及是否可以批准通过标签剔除与所提供的用途代码相关的受保护信息的ANDA申请。我们可以根据NDA申请人描述的专利中的用途来判断是否可以通过省略受保护的信息来批准ANDA，以及必须省略哪些信息，以及省略了受保护信息的产品在没有这些信息的情况下，其不受保护的用途是否会使其安全性和有效性降低。因此，根据过去的实践可以确定在这种情况下，FDA可以批准剔除原研已确认受用途代码保护信息的ANDA申请，因为我们得出的结论是这种剔除不会使药物在其他不受保护的用途中的安全性或有效性降低”。

简单小结：如果专利用途代码涵盖了未受专利保护的内容，此时无法直接依据专利用途代码进行相关信息的剔除。对此，FDA认为：虽然FDA不会独立评估专利中的具体信息，但是可以根据原研关于专利用途的描述以及ANDA申请人提供的剔除信息来判断实际被专利保护的用途剔除后，是否会影响药品的安全性和有效性。只要不影响安全性和有效性，ANDA申请人就可以根据专利实际保护的用途进行剔除。

2、市场独占权保护信息的剔除案例

如果标签中的信息获得了市场独占权保护，橙皮书中也会有相应的市场独占权代码（Exclusivity Code），想在市场独占期内上市仿制药，就要在标签中剔除独占权代码中包含的信息。能否剔除的判断的标准也是看剔除后是否影响产品使用的安全性和有效性。

2.1Rapamune^®雷帕霉素案例-3年市场独占权

Rapamune^®雷帕霉素最初的适应症是与环孢菌素、皮质激素类联合用药。

2003年，临床研究表明，在低至中度免疫系统风险的患者中停用2-4个月环孢菌素的临床获益更大。该临床研究获得3年市场独占权（至2006年），标签中的适应症、临床研究、警告等相关信息进行了修改，相关信息如下：

仿制药公司想在市场独占期内上市，是否可以剔除上述信息？

对此，原研公司向FDA请愿，认为剔除“在低至中度免疫系统风险患者中停用环孢菌素”，只有高风险患者的用药信息，将给医生带来混淆，并且高风险患者可能转变为低风险，上述剔除会使仿制药不安全。

最终FDA同意了原研公司的请愿，不允许剔除。

2.2Colcrys^®秋水仙碱案例- 7年孤儿药独占权

2009年， Colcrys®获得FDA批准用于FMF，成为首个获批用于该疾病的药品，并获得7年的孤儿药市场独占权（至2016年）。

原研企业向FDA请愿: 剔除标签中“秋水仙碱治疗患FMF的孕妇”，会导致药物的安全性有效性降低。

FDA认为：患FMF的孕妇使用秋水仙碱的临床风险信息是基于两个公开发表的研究，并非原研在本次申请进行的临床研究，因此，原研请愿中提到的标签中的临床风险信息，不是孤儿药独占权保护的范围，所以不需要从标签中剔除。其次，即使该临床风险信息受孤儿药独占权保护，在标签中剔除此信息，也不会导致仿制药的安全性和有效性降低。

但是，对于第一个适应症“预防和治疗痛风”，标签中有预防和治疗的剂量调整信息以防止不必要的毒性，如果想要剔除“治疗痛风”，仅保留“预防痛风”，则有可能影响安全性，不允许剔除。

2.3阿立哌唑案例-6个月的儿科独占权

阿立哌唑原研标签中的适应症为

其中14.4适应症于2014年6月9日获得FDA批准，享有3年市场独占权，市场独占权代码为M-137：小儿自闭症引起的易怒。对应的橙皮书专利为US8642600，专利用途代码为U-1492：自闭症相关易怒的治疗。

仿制药ANDA申请中对600专利保护的适应症采取小八条剔除；其次，该适应症同时受3年市场独占权和6个月儿科独占权保护，鉴于该适应症仅针对儿科人群（说明书中没有成人使用的信息），因此，剔除后不会引起安全性隐患。剔除上述信息的ANDA于2015年4月28日获批上市。

根据FD&C Act 505B(d)(2)，如果成人适应症在儿科人群中也会发生，那么说明书中应包括充足的该适应症儿科人群的使用信息，否则应判定为药品伪标（misbrand）。此时，仿制药公司不能采用“删除该标签信息”的方式来避开儿科独占权的保护。FDA的考虑是，即使说明书中只保留成人的信息、删除儿科的信息，但对于成人和儿童都会发生的适应症，该产品仍有可能被用于儿科人群，而说明书中又没有儿童人群的使用剂量等安全性信息做参考，会引起安全性风险，例如glucophage(二甲双胍)的儿科适应症就不允许剔除。

感谢小林对本文的审核修改，感谢苏编排版整理。我的砖已抛完，本系列后续话题将由小林继续跟大家分享。

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