文章来源：药学有源

盐酸奥扎尼莫德（RPC1063）是一种口服有效的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，选择性与S1P受体亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5）高亲和力结合。S1P1激动剂诱导细胞表面S1P1表达下调，阻止淋巴细胞从淋巴结逸出，减少外周血淋巴细胞的数量，此过程被认为可以改善与MS相关的病理过程（局灶性炎症活性）。

奥扎尼莫德用于复发型多发性硬化症（Relapsing Multiple Sclerosis，RMS）患者的临床治疗。建议的最大推荐剂量（MHRD）为每天1mg。

2.3.质量方面

2.3.1.简介

成品为口服速释硬胶囊，含有0.23、0.46或0.92mg的奥扎尼莫德，分别相当于0.25、0.5或1mg的盐酸奥扎尼莫德。

其他成分包括：

胶囊内成分：微晶纤维素、胶态无水二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

胶囊壳：明胶、二氧化钛（E171）、黄色氧化铁（E172）、红色氧化铁（E172）和黑色氧化铁（E172、仅0.23和0.46mg规格）

油墨：虫胶（E904）、氧化铁黑（E172）、丙二醇（E1520）、浓氨溶液（E527）、氢氧化钾（E525）。

如SmPC第6.5节所述，产品采用聚氯乙烯（PVC）/三氟氯乙烯（PCTFE）/铝箔泡罩包装。

2.3.2.原料药

一般信息

欧洲药典、欧盟成员国药典或美国药典均未收载盐酸奥扎尼莫德原料药。尚无ASMF提交。有关原料药的全部信息在申请资料中提供。

盐酸奥扎尼莫德化学名称为5-(3-{(1S)-1-[(2-羟乙基)氨基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基}-1,2,4-恶二唑-5-基)-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲腈盐酸盐，分子式为C23H24N4O3•HCl。其相对分子质量为440.92g/mol，结构如下图。

结合合成路线并通过傅立叶变换红外光谱（FTIR）、核磁共振氢谱和碳谱（1H和13C NMR）、紫外光谱、质谱和元素分析确证了盐酸奥扎尼莫德的结构。下游中间体的手性采用手性HPLC证实。采用X射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热法（DSC）研究了其晶型。奥扎尼莫德为略有吸湿性的白色至类白色固体，logP为3.28，pKa为7.90。其在水中的溶解度取决于pH值。熔点（DSC）为240℃。奥扎尼莫德具有一个手性中心。通过X射线确定了RP101122中间体和原料药为（S）构型。在放行时和稳定性研究期间采用手性HPLC测试对映体纯度。对盐酸奥扎尼莫德进行了多晶型筛选，观察到4种晶型。因晶型1为最稳定晶型而选择用于商业生产。此外，用XRPD对稳定性试验中的盐酸奥扎尼莫德样品进行了表征。所有样品的XRPD均与晶型1一致，进一步证明了其稳定性，在固态下不会转化为其他形式。根据所提供的稳定性数据，在25°C/60%RH条件下60个月或在加速条件（40°C/75%RH）下6个月，在申请的生产场所生产的盐酸奥扎尼莫德晶型稳定。

申请人声称，奥扎尼莫德未经欧盟（EU）授权，并且它不是盐、络合物、异构体或异构体混合物，也不是已授权物质的衍生物，因此它是一种新的活性物质（NewActive Substance，NAS）。作为支持依据，申请人说明奥扎尼莫德的活性是由奥扎尼莫德及其几种活性代谢物共同发挥的，两种主要代谢产物是CC9112273和CC108403。给出了支持NAS声明的多种数据库检索结果。可证实奥扎尼莫德不是盐、络合物、同分异构体或同分异构体的混合物，也不是已授权物质的衍生物。而且奥扎尼莫德不会使患者暴露于与任何先前已授权的活性物质相同的治疗结构片段，它是一种新的活性物质（NAS）。

生产、特性鉴定和生产控制

盐酸奥扎尼莫德的合成分为三个主要阶段，使用具有明确可接受标准的市售品作为起始原料，其中一个起始原料在本申请审评其中应CHMP要求的要求重新定义。提供了关于制造商、合成路线、质量标准和杂质概况的相关信息。关于起始材料CTD相关章节的更新版本已经提交，解决了之前提出的主要异议。所有中间体的保持时间都有稳定性数据的支持。提供了工艺流程图和充分详细工艺描述，包括所有工艺参数和IPCs的标准。相关工艺参数和材料、试剂和溶剂的数量均已包含在工艺描述中，并明确了设定值或范围。

对手性中心的引入进行了深入的讨论和评价。已为分离的中间体、起始原料和试剂制定了适当的质量标准。为了充分理解工艺并证明起始原料、中间体和原料药控制的适用性，进行了充分的试验，包括杂质命运和清除研究。总的来说，所提出的用于控制起始原料和分离中间体的方法已经按照相关的ICH指南进行了适当的描述和验证。提供了起始原料代表性批次的批分析符合拟定质量标准。

返工已被充分论证。列出并充分论证了用于监测和评估工艺性能、中间体质量和原料药的IPCs。确定了关键步骤和相应的控制措施。单因素（OFAT）实验和多因素统计实验设计（DoE）的组合用于理解和设定试验参数可接受的范围（PARs）。中试和生产规模批次以及有关常见可变性的科学判断也可用于为风险较低和/或操作/因素不太复杂的工艺参数建立PARs。已建立的PARs与描述的关键工艺参数CPPs、IPCs和物料控制相结合，构成了整体控制策略。决定拟定质量标准的关键质量属性（CQAs）的控制策略通过质量风险管理的过程输出。说明了建立的PARs充分合理，并能确保生产的原料药符合所有要求的CQAs。

原料药及其杂质的特性鉴定符合欧盟新活性物质化学指南。关于潜在杂质和实际存在杂质的来源进行了良好的讨论。申请人在杂质讨论中陈述了来自起始原料、物料和合成中所有可能引入的杂质。还讨论了假设可能存在的工艺杂质。起始原料和物料通过相应的质量标准控制。工艺中间体通过相应的质量标准、IPC测试和工艺设计控制。根据ICH Q3A控制指定杂质。大于0.15％的杂质已被界定。关于潜在基因毒性杂质的讨论是充分的。根据ICH M7第4步指南，使用基于规则和统计的工具评估了特定杂质和其他可能具有潜在致突变性结构的杂质。所有杂质均归入第5类控制。在开发过程中工艺路线没有发生重大变化。为了提高工艺效率做了一些改进，但使用了相同的试剂并且所得原料药具有相近的杂质谱，没有明显的新杂质产生。

原料药采用双层聚乙烯袋包装。袋子用拉链捆扎后放入密封的高密度聚乙烯（HDPE）桶中。容器密封组件符合EC指令10/2011和欧洲药典聚乙烯专论要求。

质量标准

原料药放行标准包括性状、鉴定（FT-IR、HPLC）、晶型（XRPD）、手性纯度（手性HPLC）、含量（HPLC）、有关物质（HPLC）、残留溶剂（GC）、炽灼残渣（Ph. Eur.）、水分（Ph. Eur.）、游离氯（滴定）、粒径（Ph. Eur.）和微生物限度（Ph. Eur.）。质量标准提供保证原料药适合其预期用途的必要的控制措施。根据目前的指导原则，质量标准是合理的。对每个参数均提供了合理依据。

提供了关于潜在元素杂质的信息，根据ICH Q3D方案1并假设原料药最大摄入量为10g/天进行了风险评估，结果令人满意。对代表性原料药批次相关元素杂质水平进行了测试，结果远低于ICH Q3D中建议的30%控制阈值，因此原料药放行标准中并未直接控制元素杂质。

如前所述，晶型1是唯一确定的稳定晶型并在开发过程中研究证实了其稳定性。因此，商业批原料药仅在放行时检测晶型。放行检验和稳定性研究收集的手性纯度数据表明，盐酸奥扎尼莫德始终为（S）-构型，且随着时间的推移未发生外消旋，因此稳定性试验中不需要考察。因无吸湿性且稳定性期间的水分没有变化，稳定性试验中不考察水分的理由是可接受的。

拟定的鉴别、含量、有关物质、手性纯度和残留溶剂的分析方法已按照ICH指南进行了适当描述和验证（非药典方法）。验证研究的结果表明，这些方法适合其预期用途。强制降解研究结果证明含量测定和相关物质检查的高效液相色谱方法的稳定性。所有的药典分析程序都经过确认并证明适合于检测盐酸Ozanimod原料药。提供了用于含量测定和杂质检查的对照品信息。

提供了28个从中试到生产规模批次的批数据。包括3个稳定性批次以及临床研究过程中使用的批次。所有结果均在拟定限度范围内且批间一致。

稳定性

根据ICH指南，提供了6批中试规模注册批长期条件（25℃/60%RH）24个月和加速条件（40℃/75%RH）6个月的稳定性数据，采用模拟商业批的包装。还提供了用于临床研究或工艺验证的代表性次的长期和加速稳定性支持数据。长期稳定性数据长达60个月。考察参数包括：性状、晶型、手性纯度、含量、有关物质和水分。所用的分析方法与放行标准相同。储存在拟定商业包装中的各批次原料药在长期或加速条件下，性状、含量、水分、有关物质和手性纯度均没有变化或趋势表明发生降解。也未见晶型和手性变化。在酸、碱、氧化和热条件下对原料药进行了强制降解研究，结果表明用于鉴别、含量测定和有关物质检查的HPLC方法可指示稳定性。根据ICH Q1B方案2对原料药进行了光稳定性研究，结果表明其对光不敏感。稳定性结果表明，申报供应商生产的原料药具有充分的稳定性。根据这些结果拟定的原料药复验期是可接受的。

2.3.3.制剂

产品描述和开发

奥扎尼莫德为口服速释硬胶囊，含0.25、0.5和1mg盐酸奥扎尼莫德，相当于0.23、0.46或0.92mg的奥扎尼莫德。所有规格均采用4号（14.3mm）胶囊。0.23mg规格胶囊由浅灰色不透明盖子和主体组成，用黑色油墨在盖子上印“OZA”、在主体上印“0.23mg”。0.46mg规格胶囊由橙色不透明盖子和浅灰色不透明主体组成，用黑色油墨盖子上印“OZA”、在主体上印“0.46mg”。0.92mg规格胶囊由橙色不透明盖子和主体组成，用黑色油墨在盖子上印“OZA”、在主体上印“0.92mg”。

所有辅料均为药物常见成分，除明胶硬胶囊壳和黑色油墨外，均符合药典要求。提供了非药典辅料的组成和质量标准，并确定其成分为药典级别或至少为食品级（着色剂）。成品处方中没有新辅料。辅料清单包含在SmPC 6.1和本报告2.1.1中。

胶囊包装于聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯（PVC/PCTFE）泡罩中。泡罩由一层硬聚氯乙烯层层压到一层PCTFE并通过铝箔热封。其成分符合欧洲药典以及EC要求。

产品开发采用简单的方法进行适当的描述（未使用QbD方法），但根据ICH Q8（R2）和Q9指南应用了质量风险管理概念。在一项多变量研究中采用具有不同粒径分布的原料药评估了粒径分布对盐酸奥扎尼莫德在成品中溶出行为的影响。在早期开发过程中，对盐酸Ozanimod与潜在辅料的相容性进行了研究。在该研究中常用的固体制剂辅料与原料药单独或混合存放后，对原料药以及原料药/辅料混合物进行评估。研究中使用的所有辅料都被认为与原料药相容。成品处方所选择的辅料通常用于直接混合装胶囊的处方，其用量也为速释制剂常规用量。

在整个产品开发过程中，风险评估被用于识别原料药、辅料和生产过程中的风险，并用于确定哪些研究是必要的，以提高对产品和工艺的理解，从而为产品确定合适的控制策略。通过一系列实验建立了盐酸奥扎尼莫德胶囊具有足够区分力的溶出度测定方法。支持盐酸奥扎尼莫德胶囊的工艺开发工作已经完成，获得的数据情况证明确定的商业生产工艺的稳健性。提供了充分的处方和工艺开发研究资料。

生产和过程控制

申请人对生产过程作了充分描述。盐酸奥扎尼莫德胶囊采用传统的粉末混合、灌装、包装和贴标工艺。该工艺生产过程中不涉及混合物的压缩。由于成品中原料药含量低（每个工艺参数的范围基于工艺稳健性研究数据确定。采用适当的稳定性研究确定了最终混合物和散装胶囊的贮藏时间。已充分验证了0.23 mg、0.46 mg和0.92mg规格的商业生产工艺。验证包括采用确定的商业化生产供应商生产的原料药，采用申报的商业化生产工艺和批量，生产每个规格各三批样品。尽管开发数据表明生产过程得到了良好的控制，但由于药品中原料药含量低（

质量标准

成品放行标准包括此类剂型的测试项：性状、鉴定（HPLC、UV）、按含量均匀度控制剂量均一性（Ph.Eur.）、含量测定（HPLC）、降解产物（HPLC）、溶出度（HPLC）、水分（Ph.Eur.）和微生物限度（Ph.Eur.）。杂质限度在ICH Q3B推荐的界定限内，制剂中的杂质与原料药中的杂质相同，无新的降解产物。盐酸奥扎尼莫德为高溶解性药物且制剂设计为速释。根据临床批次研究报告，在MA审查期间，根据CHMP“关于具有全身作用的普通固体口服速释制剂溶出度标准的思考文件”（EMA/CHMP/CVMP/QWP/336031/2017）中描述的原则，收紧了溶出度限值。所收集的放行检验和稳定性数据表明，成品处方、生产工艺和稳定性对原料药的手性纯度没有影响，因此手性纯度检查不包括在成品质量标准中。

根据ICH Q3D对盐酸奥扎尼莫德胶囊进行了风险评估，以确定成品中可能存在的潜在元素杂质。成品中元素杂质的潜在来源是生产设备和工艺、工艺中使用的化学试剂/公用设施、原料药和辅料以及原料药和成品的容器包装密封系统。对口服剂型推荐的1类（汞、镉、铅和砷）和2A类（镍、钴和钒）元素进行评估。批测试结果，除了原料药生产设备的一种组成元素外，在成品中未检测到其他上述元素。该检出元素的含量远低于ICH Q3D指南中推荐的PDE的30%。因此成品中不需要对元素杂质进行控制。

鉴于最近对亚硝胺杂质的讨论，考虑到奥扎尼莫德为化学合成的原料药，对原料药和成品中存在亚硝胺杂质的风险进行了评估。在生产过程中没有发现产生或存在亚硝胺杂质的明显危险因素。值得注意的是，硝化纤维素可能存在于用于初级包装的铝箔的印刷底漆中，胺可能存在于印刷油墨中。根据整体风险评估，包装材料引入的亚硝胺污染风险并不显著。然而，考虑到原料药或油墨中的胺与铝箔底漆中的硝化纤维素之间的亚硝胺形成已被确定为亚硝胺形成的可能原因，即使硝化纤维素未与片剂或胶囊直接接触（参考EMA/CHMP/428592/2019修订版2），建议申请人进一步评估亚硝胺产生的潜在原因，并根据EMA注释EMA/189634/2019更新相应的风险评估。

详细介绍了非药典分析方法。非药典分析方法已根据ICH Q2指南“分析程序的验证文件和方法”进行了充分验证并证明其适用于预期用途。通过强制降解研究（热、湿热、氧化、酸、碱和光稳定性）证明了用于含量测定和降解产物检查的HPLC方法可指示产品稳定性。提供了微生物限度检查方法对成品的适用性。

用于成品检测的主要对照品是盐酸奥扎尼莫德对照品。其他杂质对照品也用于成品的检测。提供了这些对照品的信息。

提供了来自不同商业生产场所的多个商业规模批次以及来自开发过程中的中试和商业规模批次的批分析结果，确认生产工艺的一致性和稳定性及其可生产出符合预期质量标准产品的能力。

稳定性

根据ICH指南，提供了在每个商业场所生产的每种规格的至少三批商业规模成品长期条件（25℃/60%RH）36个月和加速条件（40℃/75%RH）6个月的稳定性数据。还提交了在中间条件（30°C/65%RH）下储存的来自每个制造商的0.23mg批次的额外稳定性数据。稳定性研究批次与拟上市批次采用相同的初级包装。还提供了在长期和加速条件下产品开发期间在其他地点生产批次的支持性稳定性数据。这些研究代表了临床研究中所用处方和包装。

对样品性状、手性纯度、含量、有关物质、溶出度、水分和微生物限度进行了考察。所使用的分析方法可指示稳定性。在任何试验条件下，成品的外观均未出现明显变化。0.46mg和0.92mg规格的所有长期、中间和加速稳定性样品，分析值均在申报的可接受标准范围内。但在加速条件下，0.23mg规格部分批次出现超标（OOS）。因此，对该规格进行了中间条件（30°C/65%RH）稳定性考察，并提供了36个月的数据。在24个月后出现一批含量不合格的结果。但是所有长期稳定性结果均在标准范围内。因此拟定的贮藏条件为“不高于25℃”。对于其他考察项目，尽管观察到一些趋势，但在所有试验条件三个规格的稳定性结果均符合拟定标准。观察到了水分与产品降解之间的关系，特别是在0.23mg规格中。基于这种相关性同时考虑由此产生的降解产物由更灵敏的HPLC事实，商业批产品的水分不作为稳定性考察指标。在开发和初步稳定性研究期间，手性纯度未改变。此外，成品处方、生产工艺和贮藏条件对原料药的手性纯度没有影响。因此，如质量标准章节所述，商业批产品不再进行手性纯度测试。批准后的稳定性方案和稳定性承诺是可接受的。

根据ICH Q1B进行光稳定性研究。光稳定性研究结果显示所有暴露在光照下的样品均无显著变化。因此认为成品对光稳定。强制降解研究用于验证含量测定和降解产物检查的高效液相色谱法，降解产物可认为是稳定性的指示物。结果表明盐酸Ozanimod胶囊对大多数试验条件特别是氧化条件敏感。

根据可用的稳定性数据，如SmPC（第6.3节）所描述的，三种规格申请36个月有效期，贮藏条件为“不超过25°C”。有效期开始时间根据CPMP/QWP/072/96设定，从原料药与其他成分混合的日期开始。

外来物质

提供了硬胶囊中所用明胶的TSE适用性证书。硬脂酸镁为植物来源。没有其他人或动物来源的辅料被用于生产盐酸奥扎尼莫德胶囊。

2.3.4.化学、药学和生物学讨论

关于原料药和成品的开发、生产和控制的资料已经以令人满意的方式提交。在审评期间提出的主要问题，即关于重新定义原料药起始原料的问题得到了解决。申请人重新定义了起始原料并进一步提供了数据。所有其他关注的问题均得到了解决，包括对可能存在的亚硝胺杂质的风险评估。试验结果表明产品质量一致性和均匀性，进而证明该产品在临床应用中具有令人满意且均一的性能。

2.3.5.化学、药学和生物学结论

当按照SmPC中规定的条件使用时，本产品的质量被认为是可接受的。已对与产品临床性能相关的物理化学和生物学方面进行了研究，并以令人满意的方式进行了控制。已提供数据确保TSE的安全性。

2.3.6.对未来质量开发的建议

鉴于MAH的义务以及适当考虑技术和科学的进步，CHMP提出以下建议：

泡罩包装中使用硝化纤维素印花底漆（nitrocellulose printing primer），建议申请人进一步评估可能形成的亚硝胺，并根据EMA注释EMA/189634/2019提供更新的风险评估结果。