欧盟EMA集中审评批准药物的历程（之一）

1. 谁对药物进行初步研究?

每年，制药和生物技术公司、医生和学者都会对数万种物质进行研究，以探究它们治疗疾病的潜力。这些物质有一小部分有希望在病人身上进行研究，而在这小部分中又只有一部分药物有足够好的研究结果进入市场。

药物的最初研究通常是由制药公司和生物技术公司完成的，一些大公司有能力开发更多的药物，而另小公司可能只研究一到两种药物。医生和学者也进行研究，他们更倾向于研究新药或旧药的新用途。这些研究人员，无论是在公共机构还是私人公司，每年都在研究大量的物质，以寻找它们作为药物的潜力。然而，只有一小部分被研究的化合物具有发展前景。

2.如何研究潜在的新药?

首先在实验室进行研究，然后在志愿者身上进行临床试验。这些研究有助于了解药物的机制，并评估它们的效益和风险。

希望在欧盟进行临床试验的药物研发者需要向他们想要进行试验的国家药监部门提交申请。在欧盟，EMA不参与临床试验的授权，这是成员国国家药监部门的责任。但是，EMA与欧盟成员国合作，在确保药物开发商遵循欧盟和国际标准方面发挥了关键作用。无论他们是在欧盟内部还是在欧盟以外进行这些研究，在欧盟进行研究以寻求支持药物上市许可的开发商必须遵守严格的规则。这些规则，被称为药物临床试验质量管理规范(GCP)，包括临床试验设计研究的方式，如何记录结果和如何报告这些结果等，目的是为了确保研究在科学上是合理的，并以合乎伦理的方式进行。

3.EMA会影响药物研发吗?

EMA无法强迫企业针对特定的疾病研究特定的药物。但是，EMA可以公布急需新药领域，以鼓励感兴趣的各方进行研究。

EMA不会赞助或资助特定药物的研究，也不能强迫企业研究特定药物或特定疾病的治疗方法。作为药品监管机构，EMA必须保持中立，不能在任何药物开发中涉及财务或其他利益。

然而，EMA可以宣传需要新药的领域—例如新抗生素—以鼓励感兴趣的各方进行研究。此外，欧盟立法规定鼓励公司开发罕见疾病药物的措施。例如，当从EMA获得科学建议时，可以减免费用。欧盟立法还规定以鼓励制造商研究和开发儿童药物激励制度。

1.什么是科学建议?

一种药物要获得批准，药物开发商必须证明它是有效的、安全的和高质量的。科学建议是指在药物开发过程中，开发商可以向EMA请求关于药物开发的最佳方法和研究设计的指导，以支持获得药物的有效性和安全性的可靠信息。然后，在上市许可申请时，开发商将药物产生的所有数据递交给EMA。EMA评估这些数据，判断药物是否安全，对患者是否有益。

2.EMA为什么要提供科学建议?

EMA提供科学建议，以支持及时、高效地开发高质量、有效和安全的药物，造福患者。

因为:

• 好的研究设计更有可能产生可靠和完整的数据，以证明药物是否安全有效。一种新药越早被证明有效和安全，病人就能更快地获得治疗。
• 提供建议意味着病人不会仅因为糟糕的试验设计而无法证明药物的安全有效，导致被剥夺服用有效药物的权利。
• 更好的研究设计可以避免患者资源的浪费。
• 更有效开发意味着能更好地利用有限的科学资源去造福患者。

科学建议对那些对药品法规理解不是很透彻的药物开发商特别有帮助，例如一些学术团体或中小微企业(SMEs)。科学建议也与指南未涉及或未涵盖的创新治疗有关。

3.为什么药品监管机构是提供科学建议的一方?

通过多年对药物评估，药物监管机构在如何开发药物方面拥有独特的知识和经验。他们有责任分享这些知识，促进更有效的药物开发，造福患者。

4. EMA是否还以其他方式提供建议?

是的。EMA制定了一系列的科学指南指导研发；然而已发布的指南只能解决常见的开发问题，并不包含非标准的创新方法的开发建议。因此,科学建议也可以就特殊情况对现有指南进行补充和调整，最终修订现有指南或制定新的指南。

指南为开发某些类型的药物(如疫苗或抗生素或治疗某些疾病(如癌症)的药物)时使用的最佳方法和研究设计提供了一般性建议。然而，指南只能指导一般情况，无法涵盖新出现的创新方法。此外，新指南的组织起草制定需要一定的时间。

因此，为了弥补指南的缺陷，科学建议程序可以就开发个别药物的要求提供具体的科学建议。所提供的建议建立在现有的科学指南之上，但也是针对特定药物和拟治疗的患者群体量身定制的。反过来，更新的指南将通过科学建议和药物评估过程中获得的知识和经验，特别是创新药物的经验纳入其中。例如，当近期的科学建议请求中推荐了一种新的终点时，相关指南将进行修订，以纳入对新终点的参考。通过这种方式，在科学建议中获得的知识可以与更广泛在科学界进行分享。

5.科学建议如何收费?

申请人需要缴纳科学咨询的行政费用。EMA提供科学建议是欧盟立法所要求的，欧盟立法还规定了向申请人收取行政费用。减免规则适用于特定种类的药品和申请者，比如对罕见病药品(即孤儿药)费用可以减免75%，中小微企业收费可以减免90%。

6.科学建议期间发生了什么?

在科学建议期间，专家们对与特定药物开发相关的具体科学问题作出回应。

药物的开发商提出其拟开发药物的方式，确定问题和可能的解决方案。然后EMA就开发商提出的问题和建议给出建议。在科学建议期间，EMA不会评估研究结果，也不会就药物的获益是否大于风险做出结论。

科学建议过程中的问题可能涉及:

• 质量方面(药品的制造、化学、制药和生物检测)，

• 非临床方面(旨在显示药物在药理毒理方面的试验);

• 临床方面(研究在患者或健康志愿者中的适用性，终点的选择，即如何最好地衡量研究中的效果，授权后的活动，包括风险管理计划)，

• 方法方面的问题(使用的统计测试、数据分析、建模和模拟等)。

7.谁参与了科学建议?

来自不同学科的数十位专家参与了对问题的答复。

在EMA，人用药品委员会(CHMP)负责评估上市许可申请。它的作用之一也是通过提供科学建议来支持研究和开发。这项任务由CHMP转交给EMA的科学建议工作组(Scientific Advice WorkingParty，SAWP)。开发商提出问题的答案由SAWP详细阐述，然后由CHMP正式采用并发布最后的建议。

SAWP有多达36名成员，他们是来自欧盟各地药物监管机构的专家，来自学术界，以及EMA的孤儿药物委员会、高级治疗委员会、儿童药物委员会、药物警戒和风险评估委员会的专家。大约五分之一的成员也是CHMP的成员。这种重叠使得在科学建议期间收集的药物知识和专业知识，用于后期评估CHMP的上市许可申请。SAWP成员的专业领域包括非临床安全性、药代动力学、方法学和统计学、基因和细胞治疗，以及那些经常需要科学建议的治疗领域，如心脏病学、肿瘤学、糖尿病、神经退行性疾病和传染病。

8.病人是否参与了科学建议?

病人经常参与科学建议。他们被邀请分享在自己疾病领域的实际观点和经验。这可以帮助药物开发商和监管机构更好地了解什么对患者群体有效，什么是他们认为重要的。还可以咨询更多的外部专家，进一步扩大SAWP可以求助的专家池。

9.提供科学建议是否会影响EMA对药物的评估?

科学建议和药物风险获益的评估有着不同的属性:即科学建议关注如何研究生成稳健的证据，而评估则是在上市申请时关注这些研究实际结果，决定药物的获益大于风险，不管之前是否获得过科学建议。

在科学建议中提出的问题和在药物评估中提出的问题存在根本性的不同:科学建议解决的问题与检测和研究药物的最合适方式有关;在药物评估过程中，CHMP会审核这些研究的结果，并基于这些结果，确定药物的获益是否大于其风险，从而决定是否可以批准在患者中使用。

提供科学建议应该使药物的评估更容易和更快，因为产生的证据可能更有力、更适当和更完整。但这并不影响监管机构对安全性和有效性的严格评估，也不意味着药品会自动通过评估。更好的证据意味着在获益–风险评估时更容易得出结论，但并不一定意味着药物将被批准。

因此，遵循科学建议的药物开发商可能仍然无法获准上市。相反，没有遵循建议的药物开发者也可以获得市场许可。虽然这两个程序的范围是不一样的，但在科学建议中收集积累的专业知识在该药物上市申请评估过程中是有帮助的。

在这两个程序中，所有决定都是在广泛深入讨论和协商的基础上共同作出的，没有任何一个单独的SAWP或CHMP成员可以强迫一个决定的走向，因为这个决定是大多数人必须同意的。

10.EMA对科学建议的结果发布了什么?

在开发和评估阶段，提供给公司的详细建议是不公开的。这是因为在这个阶段披露信息可能会影响开发商对药品的研究与开发，从而阻碍新药物的上市。

然而，一旦药物获得上市许可，相关信息就会立即披露。2018年6月,EMA开始在获得PRIME支持的药品的评估报告中更加详细的公布在药物研发过程中的科学建议信息。在2019年1月1日后，所有的药品评估报告中，都披露了科学建议的详细信息，评估报告的开头载有开发商提出问题的摘要，所提供的建议的关键内容可在报告的有关章节中找到。此外，还包括有关公司遵守该建议的信息。

一旦欧盟委委员会对上市许可做出最终决定，药品评估报告就会在EMA网站上公布。此外，如有要求，可请求提供完整的建议。科学建议

是更新EMA研发科学指南的主要来源之一。定期更新针对具体疾病的指南文件，纳入通过科学建议和药物评估获得的知识和经验。这样一来，科学建议的结果就可以为所有人所用。

11.在科学咨询过程中，维护专家独立性的措施有哪些?

在每个专家参与科学建议之前，EMA都会核对他们的利益声明，如果某些利益被认为可能影响公正性，则该名专家的权利则会受到限制。

EMA已经制定了处理利益冲突的政策，以限制可能存在利益冲突的成员、专家和工作人员在机构工作中的参与。SAWP成员和任何其他相关专家在参与EMA活动之前需提交一份利益声明。EMA根据专家是否有可能影响其公正性的任何直接或间接利益(财务或其他)，为每一利益声明指定一个风险级别。在新的科学咨询程序开始之前，EMA会核对每个成员或专家的利益声明，如果发现了竞争性利益，则成员或专家的权利将受到限制。限制包括专家不允许与某一专题的讨论或对某一专题无投票表决权。

12.科学建议程序步骤

1. 希望科学建议请求的开发商需要通知EMA并且递交一份简要的文件。对于首次应用科学建议程序的药物或复杂药物，可安排召开会议的形式开展。

2. 开发商随后会发送一份具体的科学问题列表和对问题建议的回答。EMA判定这些问题是否有科学依据。

3. 每一个被授予科学建议程序（或孤儿药“方案协助“程序””）。2名SAWP专家（即协调员）去解决这些科学问题。

4. 每个协调员将组成一个评估小组，召集来自其国家机构或其他欧盟机构的成员。每个小组准备一份报告，阐述科学问题;他们起草一份问题清单，以便与SAWP的所有其他成员进行讨论，并可能要求申请人提供任何额外的资料或说明。

5. 如果SAMP不同意开发商拟定的方案并提供一个替代方案时，其会更希望组织一个会议，去探讨解决这些特定问题。

6. SAWP咨询相关EMA委员会(例如EMA的高级治疗委员会(CAT)或EMA的罕见药物委员会(COMP))和科学工作组。还可能咨询更多的外部专家，进一步扩大SAWP可以求助的专家池。

7. 病人也经常会参与。如果EMA决定以书面形式回复药物开发商，通常也会纳入患者的意见。如果EMA决定以会议的形式召开，患者将会被邀请出席。

8. SAWP整合对科学问题的答复。建议被CHMP讨论和采纳后，发送给开发商。

信息参考来源：EMA网站