编者收集整理了EMA官网发布的欧盟集中审评程序批准药品相关内容，本专题分六大部分阐述药品从研发、科学建议、评估、批准、使用、安全性监测方面，其中涉及的监管部门与申请人之间的沟通交流，申请、互动等程序。
由于内容过多，本公众号将以连载的方式发布。前期已发布第一部分：研发；和第二部分：科学建议。欧盟EMA集中审评批准药物的历程（之一）
本期发布第三部分：评估。
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1.药品评估开始前会发生什么?
在评估开始前几个月，EMA为药品开发商提供指导，以确保其上市许可申请符合法律和监管要求，避免不必要的延误。
为了获得上市许可，药物开发商需要提交其药物的特定数据。EMA对这些数据进行彻底的评估，以判定该药物是否安全、有效和高质量，是否适合在患者中使用。EMA就上市许可申请中需要包含的信息类型向公司提供指导。
在提交申请前6 – 7个月，药物开发商可以请求与EMA会面，以确保其申请符合法律和监管要求。这意味着该申请包括欧盟立法要求的所有方面，并需要证明该药物按预期发挥作用。
这些会议包括一系列负责不同领域(如质量、安全性和有效性、风险管理或儿科)的EMA工作人员，他们将在整个评估过程中跟踪申请的情况。EMA鼓励开发商提交上市申请前会议申请，可以提高申请的质量和避免不必要的延迟。
2.谁承担药物评估的费用?
欧洲立法要求制药公司承担药品监管的成本。由于制药公司将从药品销售中获得收入，因此应该承担监管它们的大部分财务成本，这是公平的。这意味着欧盟纳税人不必为确保药物的安全性和有效性而承担所有费用。公司需在EMA评估开始前支付行政费用。
3.在上市许可申请中需要提交哪些信息?
药物开发商在其上市许可申请中提交的数据必须符合欧盟法规，递交一系列的研究资料，包括药物的制造方式、质量控制，动物药理毒理，在患者中观察到的益处和副作用，如何进行管理风险，以及向患者和医生提供的建议信息。
上市许可申请中提交的数据需包括以下信息:
该药物拟治疗的患者群体，以及该药物是否满足了未被满足的临床需求;
药品的质量包括其化学和物理性质，如其稳定性、纯度和生物活性;
是否符合实验室检测、药物生产和进行临床试验的国际要求规范(“GLP”、“GCP”和“GMP”);
药物作用机制;
药物如何在体内吸收，分布，代谢和排泄；
在药物治疗的患者群体中观察到的好处;
在病人身上观察到的药物副作用，包括特殊人群，如儿童或老人;
一旦药物获得批准，将如何管理和监测风险;
上市后的后续研究将收集哪些信息?
描述任何可能 (已知或潜在)与药品安全问题的信息,上市后的风险管理和监测方式，以及上市后后续研究收集信息的文档，被称为“风险管理计划”(RMP)。RMP由EMA的安全委员会(PRAC)进行评估，以确保其适用性。向病人和医护人员提供的资料(即产品特性概要SmPC、标签和包装传单)也必须由申请人提供，并经CHMP审查和同意。
4.药品数据从何而来?
一种药物在开发过程中收集的大部分证据都来自于药物开发商自费开展的研究。其他关于药物的可用数据(例如医学文献中已有研究)也必须由申请人提交并进行评估。支持药物上市许可的研究必须遵守严格的规则，并在规范的环境中进行。被称为GCP的国际标准适用于临床研究设计、记录和报告，以确保研究是科学合理的，并以符合伦理的方式进行。确定一种药物的获益和风险所需的证据类型由欧盟法律规定，药物开发商必须按照要求提交。
EMA根据风险评估结果决定是否要进行现场检查，以确定合规性。
EMA通过Enpr-EMA和ENCePP等项目支持高质量研究的开展，这些项目汇聚了欧洲各地独立学术中心的专家。这些举措，额外的证据来源可以补充申请人提供的证据，特别是在药物获得批准后对其进行持续安全监测的情况下。
5.支撑药物评估的关键原则是什么?
一种药物的利益和风险之间衡量是指导一种药物评估的关键原则。一种药物只有在其益处大于风险的情况下才能被批准。
任何一种药物都伴随着获益和风险。当评估一种药物收集到的证据时，EMA会判定该药物在目标患者群体中的益处是否大于其风险。
此外,由于药物的安全性并不能在首次批准上市的时候就能够被全部监测出来，因此，对上市后广泛应用时的风险降低管理和监测方式，需在药品上市申请时被一并评估和批准。尽管药物是基于一定患者人群的获益和风险比批准的，但是患者之间存在个体差异，在药品使用前，医生和患者应该基于药品已有的信息和患者的实际情况去判断是否是为合适的药物。
6.谁参与了上市许可申请的评估?
专家委员会(CHMP)对申请进行评估，参与评估每个成员都由一个评审团支持。
EMA的人用药品委员会(CHMP)对药物开发商提交的申请进行评估，并建议一种药物是否应该获得上市许可。该委员会由一名成员和来自每个欧盟成员国（含冰岛和挪威）的一名候补成员组成。它还拥有多达5名由欧盟委员会任命的相关领域的欧盟专家，如统计和药品质量方面。
在进行评估时，每个CHMP成员都得到国家监管机构的评估小组的支持，这些评估小组拥有专业知识，并将关注药品的各个方面，如其安全性、质量和作用方式。
在评估过程中，CHMP还与其他EMA委员会合作。这些包括:CAT-领导先进治疗药物(基因治疗、组织工程和细胞药物)的评估;药品安全与风险管理相关方面的PRAC;儿童用药相关方面的PDCO;以及孤儿药方面的COMP。
7.CHMP是如何工作的?
同行评审和合议决定是CHMP评估的核心。
对于每一种新药的申请，CHMP会任命来自不同国家的两名委员会成员，即报告员和联合报告员，主导申对请的评估(对于仿制药，只任命一名报告员)。他们是以充分利用欧盟现有的专家资源，根据客观标准任命的。
报告员和联合报告员相互独立地对药物进行科学评价。他们每个人组成一个评估小组，由来自本国机构的评估人员组成，有时也来自其他国家机构。在他们的评估报告中，每个团队总结申请中的数据，提出他们对药物有效性的判断，以及对数据有任何不确定性和局限性的看法，列出申请人必须回答的问题。这两项单独的评估均结合监管要求、相关的科学指南和评估类似药物的经验。
除报告员和联合报告员外，CHMP还从CHMP成员中任命一名或多名同行审稿人。他们的作用是检查这两种评估的执行方式，并确保科学讨论是健全的、清晰和有力的。
所有的CHMP成员，在与同事和他们国家机构的专家的讨论中，审查报告员所作的评估并提出评论，确定申请人应额外补充或声明的问题。初步评估和同行审核员和其他委员会成员的意见会在随后的CHMP的全体会议上进行讨论。
在评估期间，随着专家讨论或申请人处提供的澄清说明中获得的进一步讨论的结果和新资料，科学论据将会不断地进行刷新，最终拟定一份代表委员会对数据分析和意见的最后建议。这可能意味着，委员会对药品的获益和风险的看法在评估期间可能会改变，并与报告员所作的初步评价有分歧。
8.在评估过程中，CHMP可以要求更多的信息吗?
在评估期间，CHMP对申请中提供的证据提出问题，并要求申请人提供澄清或补充额外数据来解决这些问题。答复必须在商定的时间内提供。CHMP可以对药物的任何方面提出反对意见或担忧。如未能得到及时地解决，将会导致该申请存在大部分专家的反对意见，阻碍上市进程。
主要的反对意见可能与药物的研究方式、生产方式有关，也可能与在病人身上看到的效果有关，比如益处的大小或副作用的严重程度。
9.CHMP还可以依赖哪些额外的专家?
在评估过程中，经常咨询具有专业科学知识或临床经验的专家，以丰富科学讨论。
在评估期间，CHMP可随时要求其他专家就评估期间提出的具体问题提供建议。CHMP可以向在特定领域(如生物统计学)或治疗领域(如癌症)有专家的工作组请求支持并提出具体问题。EMA工作小组的成员对其专业领域的最新科学发展有深入的了解。
委员会也可以通过其科学咨询小组或特设专家小组邀请外部专家。这些专家群体，包括医护专业人员和患者，会被请求回答关于药物在临床实践中的潜在用途和价值的具体问题。
四分之一的药评估(不包括仿制药)都经过咨询外部专家。EMA定期与正在进行药物评估其他监管机构交换意见，如美国FDA、加拿大卫生部和日本监管机构。这些讨论可以涉及例如临床和统计、管理风险的策略以及批准后将要进行的研究相关问题。
10.病人和医护专业人员是如何参与的?
患者和医护专业人员是“从内部”了解这些问题。因此，他们被当作咨询专家，并就药物是否能满足他们的需求提供意见。
患者和医护专业人员被邀请以专家的身份参加科学咨询小组或特设专家组。例如，患者通过强调他们的疾病经历、需求以及鉴于预期的益处，他们认为哪些风险是可以接受的，从而对研讨作出贡献。医护专业人员可能基于未被满足的患者群体提出建议，或建议采取措施将临床实践中与药物相关的风险最小化。
此外，个人患者可被邀请参加CHMP全体会议，或通过电话会议或书面咨询(试验结果可在EMA网站上找到)。
2018年，病人和医护专业人员参与了大约四分之一的新药(不包括非专利药)的评估。
11.维持专家独立性有哪些措施?
如果某些利益被认为可能会影响公正性，则高水平的透明度和限制的申请可保障独立性。
EMA已经制定了处理利益冲突的政策，以限制可能存在利益冲突的成员、专家和工作人员在机构工作中的参与，同时保持EMA获取最佳专业知识的能力。委员会、工作组、科学咨询小组或特设专家组的成员和专家在参与EMA活动之前提交利益声明。
该机构根据专家是否有可能影响其公正性的任何直接或间接利益(财务或其他)，为每一利益声明指定一个风险级别。在参与特定的EMA活动之前，EMA会检查利益声明。如果确定了竞争性利益，该成员或专家的权利将受到限制。
限制包括不参与某一专题的讨论或不参与该专题的投票。成员和专家在科学委员会会议期间的利益声明和有关限制的信息可在会议记录中公开提供。
作为科学委员会成员的专家的规则比参加咨询机构和特设专家小组的规则更严格。通过这种方式，EMA可以在咨询小组中召集最好的专家，以收集最相关和完整的信息，并在决策时应用更严格的规则。同样，对担任领导角色的主席和成员的要求，如报告员，也比对其他委员会成员的要求更严格。此外，委员会、工作小组、科学谘询小组(及出席这些会议的专家)的成员，和EMA成员均须遵守EMA 行为法则（EMA Code of Conduct）。
12.CHMP是如何给出最终建议的?
CHMP的最终建议是通过正式投票得出的。理想情况下，CHMP将达成共识，并一致建议批准或拒绝上市批准，即90%的成员都达成了这样的共识。但是，当无法通过协商一致达成最后建议时，委员会的最后建议将代表多数意见。
13.在新药评估过程中以及一旦做出决定，哪些信息是公开的?
EMA通过发布会议议程和会议记录，描述药物是如何被评估的报告，以及药物开发商在其申请中提交的临床研究结果，为其药物评估过程提供了高透明度。
CHMP正在评估的新药清单可在EMA网站上找到，每月更新一次。EMA亦会公布所有委员会的会议议程及会议记录，有关评审阶段的资料可在此查阅。一旦对上市许可的批准或拒绝做出决定，EMA就会发布一套完整的文件，称为欧盟公开审评报告（EPAR）。即公开的CHMP评估报告，其中详细描述了评估的数据，以及为什么CHMP建议批准或拒绝批准。
对于2015年1月1日后收到的申请，EMA还会公布药物开发商提交的以支持其上市许可申请的临床研究结果。对于之前的申请，临床研究结果可以通过查阅文件的请求获得（request for access to the document.）。EMA发布的关于人用药物从早期开发到评估以及上市后变更的指导及要求，可以在EMA人用药物指南中找到。
14.药物的评估流程
一项新药申请的评估需要210个“有效日”（active evaluation day）。有效评估时间是EMA对申请人提供的支持上市许可申请的证据进行评估的时间。由于申请人需对对CHMP提出问题的回复准备，所以这个“有效日”会被一个或两个“暂停”中断，暂停时间的长短取决于申请人认为需要多长时间作出回应，但必须得到CHMP的同意。第一次审评时间“暂停”通常持续3-6个月，第二次持续1-3个月。总的来说，一种新药的评估通常需要持续一年左右的时间。
对于那些被认为对公共卫生有重大利益的药物且被授予“加速评估”通道的申请，例如针对没有治疗选择的病症，且有可能解决尚未得到满足的医疗需求的药物。评估时间可缩短，可由210日减少至150日。
CHMP报告员和联合报告员的小组评估所提供的证据，并各自独立完成评估报告，突出需要申请人解决的任何问题或担忧。（若是先进治疗药物，报告人将从EMA先进治疗委员会(CAT)成员中任命，他们每个人都将与一个CHMP协调员一起评估。）
在这一阶段报告员可建议检查药品的生产场所、非临床或临床研究场所或申请中涉及的药物警戒。如果委员会同意，检查将由欧盟成员国监管机构的检查人员进行。
同时，EMA药物警戒风险评估的两名成员委员会(PRAC)被任命为报告员和联合报告员，以评估申请人拟议的风险管理计划(RMP)。评估将由所有PRAC成员审核。
在初步评估的基础上，CHMP报告员和联合报告员向所有CHMP和PRAC成员分享各自的评估报告，以及申请人需要解决的问题清单。风险管理计划的评估对问题清单也会在CHMP和PRAC成员之间共享。
CHMP的同行审核员对报告人的评估报告进行审查，在仔细审查了这两种评估的执行方式之后，再给出他们的意见，确保科学探讨是可靠的、清晰的、有力的。
来自各方的评论，即报告员和联合报告员小组，以及CHMP其他成员2在一个“同行评审”会议上，PRAC成员和CHMP同行评审人员进行讨论。这是在评估一个药品最初观点的整合和巩固的关键点。之后形成一份评估报告，其中包括评估的综述、关注事项和反对意见的清单。
在CHMP全体会议上讨论这份评估报告。这些讨论的结果，可能解决一些不同审评观点和问题，并可能提出新的关注点以及报告相应更新。在这些讨论之后，CHMP采纳了这份代表共同意见的报告，其中附有一个须由申请人解决的问题列表。
这个初步评估将持续120日。然后暂停评估–当申请人准备对CHMP问题的首轮回复并更新药品风险管理计划。
报告员和联合报告员评估了申请人就CHMP提出的问题所回复的资料，并在一份最新的评估报告中列入他们对答复的分析。
如同在初始阶段一样，CHMP成员对更新的评估报告进行评估和给出审评意见。
委员会成员亦会审评及评论最新的评估报告，并在委员会全体会议上进行讨论。在此阶段，PRAC可要求风险管理计划应包括在上市后进行的进行安全研究。
- 在有效评估时间的第180日，CHMP的全体会议上讨论并通过来自CHMP和PRAC成员的意见且整合到最新的评估报告。大多数时候，这份报告将包括一个新的问题列表，称为“待决”的问题列表。该问题列表将会发给申请人，评估将再次暂停，申请人准备回复。
- 在第二次暂停后，CHMP可要求申请人直接向委员会作口头解释。这种情况通常是在CHMP仍对申请有重大异议时开展，要求申请人就委员会的提出的待决问题作出澄清。
在这一阶段，报告员或任何CHMP成员可以建议就具体问题咨询工作组，或通过科学咨询小组或特设专家组会议邀请更多的专家，包括患者和医护专业人员。该小组将被要求回答具体的问题，通常是与临床实践中的药物使用有关的问题，小组主席将向委员会汇报讨论的结果。
一旦收到申请人回复CHMP报告员和联合报告员评估申请人提供的补正资料，并将其评估列入一份更新的评估报告。对于RMP，PRAC报告员和联合报告员也以同样的方式开展。
两个委员会的成员会在CHMP会议上一起汇审最新的评估报告。
最迟在有效估时间的第210日，CHMP就有关申请采纳意见。委员会将就该药物是否应该获得上市许可给出建议。委员会还将批准用于医疗专业人员和患者的产品信息的措辞(即SmPC、标签和包装传单)以及在药品获得批准后，申请人需要提供的额外数据。
大多数情况下，委员会通过协商一致的方式作出决定。如果不能达成一致意见，委员会的最终意见将代表多数意见。对委员会的意见有不同意见的，以及表示不同意见的委员的名字，将附在委员会意见后，同时在会议记录中载明。意见分歧内容随公开评估报告一并公布。
收到CHMP意见通知后的15日内，申请人可以对CHMP意见要求复审，陈述上诉的理由。
任命一名不同于初审的报告员和联合报告员。
复审只审查申请人在上诉理由中提出的要点，而且基于科学为依据。委员会通过初步意见时所获得的数据– –换句话说，即申请人在此阶段不能提出新的证据。申请人可以要求委员会与科学咨询小组一同复审。如果在最初审评阶段已经咨询某个专家小组，那么将委派不同专家参与复审。
复审期长达60日，在复审结束时，CHMP采纳最终意见。
信息参考来源：EMA网站
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