导读
多西他赛为微管抑制剂，临床可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃腺癌、鳞状细胞癌和头颈部肿瘤等。目前上市的多西他赛注射液含有乙醇（每200mg剂量含有2.0g至6.4g）。FDA在2014年6月20日向正在使用含有乙醇的多西他赛注射液的健康卫生专业人员和患者发布了一项安全警告。众所周知，乙醇可能影响中枢神经系统，输液后可能降低患者驾驶或使用机械的能力。因此，日本和美国相继批准上市了不含乙醇的多西他赛注射液。
根据21CFR 320.22(b)，多西他赛注射液为静脉注射的溶液剂，可以自证体内生物利用度或生物等效性。多西他赛为难溶性药物，多西他赛原研品泰素帝中加入吐温80，在临床与基础输液配伍时形成胶束，但是该胶束在静脉输注后快速解离，因此FDA在基于药学和非临床研究的基础上，豁免了该品种的生产等效性研究。本文节选FDA批准的TEIKOKU PHARMA 无醇处方多西他赛注射液（NDA #205934 ）审评报告中，关于豁免其生物等效性研究部分。
21.体外溶出试验和可接受标准足够支持该制剂体内生物利用度的一致性？
该产品为静脉输注的溶液，因此溶出试验不适用。
该NDA按505b(2)途径申报，以泰素帝（NDA 020449）为参比制剂。该产品与参比制剂相比，含有相同的活性成份、给药途径、剂型和适应症，但是含有三种不同的非活性成份。特别之处在于，该产品不含有乙醇，而含有参比制剂中没有的大豆油、PEG 300和枸橼酸。申请人申请豁免体内生物等效性研究。本报告关注所提交的豁免体内生物等效性研究数据的评价。
法规历史
参比制剂泰素帝于1996年5月14日批准，为2瓶装，其中一瓶为多西他赛注射液，另一瓶为稀释溶剂。泰素帝1瓶装处方于2010年8月2日批准，是该申请所选择的参比制剂。
目前已经按505 b(2)途径批准了7个以泰素帝为参比制剂的产品，除了NDA 022534与参比制剂辅料种类相同但用量更低外，其他NDAs的非活性成分都与泰素帝不完全相同。
根据法规21 CFR 320.22(b)(1)和注射液的溶解特性，7个NDAs均豁免了生物等效性研究。一些NDAs提供了资料证明非活性成份的差异不影响产品的性质，如渗透压、pH、**（FDA原文隐去内容）。下面是三个案例：
NDA203551：该产品为1瓶装处方，以2瓶装泰素帝为参比制剂。相比泰素帝，该产品还含有辅料枸橼酸和聚维酮。该NDA申请提供了渗透压对比研究数据，显示其产品渗透压为2瓶装泰素帝的两倍，但与1瓶装泰素帝相当。因此同意豁免其生物等效性研究。
NDA 022312：该产品为2瓶装，在泰素帝的基础上增加了PEG-300。与参比制剂进行了pH比较，但其稀释后pH在**两介质中均略**于泰素帝。由于pH的差异并不显著影响药物的递送，故同意豁免其生物等效性研究。
NDA 202356：该产品为1瓶装，增加了非活性成份PEG和EDTA。稀释后产品的**粒径和在**溶液中的释放与参比制剂相当。同时，动物模型BE试验和相当的体外血浆蛋白结合试验结果进一步支持其相似性。同意豁免其生物等效性研究。
（b）对于某些药品，体内生物利用度或生物等效性可以自证。FDA 应不再要求提供这些药品在体内测定生物利用度或证明其生物等效性。如果药品符合以下标准之一，则可以根据申请中提供的其他数据认为药品的体内生物利用度或生物等效性可以自证：
（1）药品：（i）为仅以注射剂、滴眼液或滴耳液给药的肠胃外溶液；且（ii）与已批准的新药或仿制药含有相同种类和浓度的活性成份和非活性成份。
（2）药品：（i）为吸入给药的气体，例如吸入麻醉药物；且（ii）与已批准的相同剂型的新药或仿制药含有相同的活性成份。
（3）药品：（i）是一种皮肤用溶液、口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂、雾化或雾化用溶液、鼻用溶液或其他类似溶液剂型；且（ii）与已批准的相同剂型的新药或仿制药含有相同浓度的活性成份；且（iii）不含有非活性成份，或与已批准的相同剂型的新药或仿制药相比处方中的变化不会显著影响产品活性成份或活性部分的全身吸收，或显著影响全身或局部用产品的局部生物利用度。
产品处方
下表对比了TPU的处方和泰素帝1瓶装的处方。
与参比制剂相比，TPU产品处方中不含有乙醇，但含有新的非活性成份大豆油、PEG 300和枸橼酸。PEG 300和枸橼酸已在经批准的多西他赛注射液中使用。吐温80的用量略高于参比制剂和IIG限度，根据机构2013/08/19书面答复，其用量合理性通过CMC和药理/毒理专业审评团队评价认可（参见NDA 205934DARRTS文档，）。处方中其他辅料用量均低于静脉给药的IIG限度，如上表所示。
支持生物等效豁免的数据
在针对TPUC类会议申请的书面回复中（日期2013/08/19），FDA建议申请人应提供以下信息作为支持豁免申请的一部分。
对比申请处方和参比制剂渗透压和pH （分别经0.9%NaCl 溶液和5%葡萄糖溶液稀释至0.3mg/ml和0.74mg/ml）。
提供信息说明非活性成分的差异是否可能影响多西他赛在体内的分布和消除。
对比申请处方和参比制剂的物理**特征（如**）。
TPU在NDA中提供了以下资料。
渗透压和pH对比
无醇处方多西他赛注射液和参比制剂泰素帝分别经0.9%NaCl 溶液和5%葡萄糖溶液稀释至0.3mg/ml和0.74mg/ml后的渗透压和pH汇总如下表（测定结果隐去）：
非活性成分对多西他赛在体内的分布/消除的影响
采用比格犬对比了申报处方和泰素帝的PK行为。结果显示两组Cmax、AUC、清除率和分布容积相当。详细试验内容经药理/毒理审评团队评价。
**特性对比
无醇处方多西他赛注射液和参比制剂泰素帝分别经0.9%NaCl 溶液和5%葡萄糖溶液稀释至0.74mg/ml后，进行了**，结果如下表（具体内容隐去），显示两者相似。
采用透析法测定了多西他赛从**中的释放，结果显示两种制剂在0.9%NaCl 溶液和5%葡萄糖溶液中的释放速率相当（具体数据隐去）。
支持生物等效豁免的其他数据
蛋白结合试验
对比了多西他赛注射液和泰素帝在犬和人血浆中，多西他赛（5个设定浓度：0.100、1.00、3.00、10.0和100μg/ml）对蛋白的结合情况。结果显示两个处方的蛋白结合数值相似。详细试验内容经药理/毒理审评员Wimolnut Manheng博士评价并认为可以接受。
补体激活比较试验
采用5个剂量浓度在2个时间点，采用人血浆，评价了多西他赛注射液的体外补体激活能力，并与泰素帝进行了对比。多西他赛注射液显示出相似或更低的免疫原性。试验结果经药理/毒理审评员Wimolnut Manheng博士评价并认为可以接受。
审评员的评价
TPU提交的505b(2)申请依赖于FDA对其参比制剂的安全性和有效性的认知，并申请豁免生物等效性研究。
根据监管机构的要求（日期2013/08/19），TPU提供了TPU产品与泰素帝在渗透压、pH、犬体内分部/消除以及**）的对比研究数据。
多西他赛注射液的pH始终**于参比制剂。由于产品静脉给药（生物利用度100%）,因此认为pH的差异无影响，而且pH的差异将不影响药物的分布和消除。 多西他赛注射液的渗透压略**于参比制剂，并且略**于人体血浆的正常渗透压范围（285-310mOsm/L）。但是，渗透压的差异也不太可能影响药物的特性。而且其渗透压低于400mOsm/L，发生血管并发症（如，静脉炎）的风险也较低。
（此处原文隐去一段）
增加的蛋白结合和补休激活试验未显示出TPU产品与参比制剂的显著差异。这些充分的研究经药理/毒理审评员Wimolnut Manheng博士评价并认为可以接受。
根据21 CFR 320.22(b)，某些药物可以自证体内生物利用度（BA）或生物等效性（BE），对于这些药物监管机构可以豁免其提交体内BA/BE数据。当一个药物满足以下条件时，其体内生物利用度或生物等效性可考虑为自证：
是否为仅供注射使用的注射溶液，并且 与一个已批准的新药申请或仿制药申请含有相同种类和浓度的活性成份和非活性成份。
本申请中的产品为静脉给药的注射溶液，与泰素帝含有相同浓度的活性成份，并且与参比制剂具有相同的剂型、给药途径和适应症。但是，所申请产品非活性成分与参比制剂不同。尽管CFR要求受试制剂的活性成份和非活性成份均应与参比制剂相同，但基于申请人所提供的数据，非活性成份（大豆油、PEG-300和枸橼酸）不影响药物特性；支持数据包括**（原文隐去，推测为胶束）物理特性的可比性和供静脉使用的溶液中活性成份的溶解行为。基于提供的数据和前期的认知认为，在静脉输注后，TPU多西他赛注射液20mg/ml的特性与泰素帝相当。
FDA原文链接：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/205934Orig1s000ChemR.pdf
相关文章
