【注册圈】基于BCS的生物等效性豁免及注意事项

来源：注册圈

一、概述

对于速释制剂，API从制剂中溶出的速率主要取决于溶解度的特性。所以对于BCS I类和III类药物，只要处方中的其他赋形剂不会显著影响API的吸收，并且不是窄治疗窗或经口腔内吸收等药物，则无需证明体内生物利用度和生物等效性，即生物等效性豁免。

但是目前有关于生物等效豁免的标准世界各组织并没有完全统一，会有少许的差异。所以涉及到一些重要的差异我们需要重点的关注，例如有关于API高溶解度的评价标准，以下为FDA、EMA、WHO生物等效性豁免标准的一些相同点以及不同点。

二、FDA、EMA、WHO生物等效性豁免标准异同

表1 FDA、EMA、WHO生物等效性豁免标准的异同（参考文献1）

BCS生物豁免	参数	FDA	EMA	WHO
BCS生物豁免	参数	BCS Ⅰ或BCS Ⅲ类
处方	辅料	①BCS Ⅰ类：用量应该和该辅料在处方中的功能保持一致，例如润滑剂； ②BCS Ⅲ类：相同的质量以及相近的用量。	①BCS Ⅰ类：影响生物利用度的关键辅料用量以及质量应保持一致，例如表面活性剂以及甘露醇； ②BCS Ⅲ类：性质相同，用量相似。	①BCS Ⅰ类：关键辅料用量以及质量应保持一致，例如表面活性剂以及甘露醇； ②BCS Ⅲ类：相同的质量以及相近的用量。
处方	API	对于前药，转化部位将决定是否应测定前药或活性药物的渗透性。	如果含不同的酯、醚、异构体、异构体混合物、复合物或衍生物，则不接受。	未规定。
高溶解度评价	剂量	最高规格剂量；	单次给药最高剂量；	单次给药的最高剂量；
	pH	pH范围一般为1.0~6.8；可基于供试品电离特性选择介质，如pH=pKa，pH=pKa-1，pH=pKa+1以及pH1.0、pH6.8。	最好选择pH 1.2、4.5和6.8，如果pKa在1-6.8之间，则加上pKa点。	在1.2到6.8的范围内。
	方法	摇瓶或其他合适的方法。	摇瓶或其他合适的方法。	摇瓶或其他合适的方法。
	体积	溶于250毫升或更少体积。	溶于250毫升。	溶于250毫升或更少体积。
	温度	37℃±1	37℃±1	37℃±1
	测定次数	至少平行测定3次；	至少平行测定3次；	至少平行测定3次；
高渗透性评价	首要研究	①Fa≥85%，则高渗透性； ②必须显示对Caco-2没有剂量依赖性； ③确定药物在胃肠道中稳定性良好；	①Fa≥85%，则高渗透性； ③确定药物在胃肠道中稳定性良好；	①Fa≥85%，则高渗透性；
高渗透性评价	支持性研究	发表在科学文献中的体内或体外渗透性研究。	体外渗透性研究。	单层肠细胞渗透性数据。
药代动力学	是否线性	线性	线性	线性
溶出	速率	①BCS Ⅰ类：≥85% 30min； ②BCS Ⅲ类：≥85% 15min； ③如果溶出≥85%的时间在15~30min之间，则需要使用f2或其他统计方法验证。	①BCS Ⅰ类：≥85% 30min； ②BCS Ⅲ类：≥85% 15min； ②如果溶出≥85%的时间在15~30min之间，则需要使用f2或其他统计方法验证。	①BCS Ⅰ类：≥85% 30min； ②BCS Ⅲ类：≥85% 15min； ②如果溶出≥85%的时间在15~30min之间，则需要使用f2或其他统计方法验证。
	方法	100rpm篮法或者50rpm/75rpm桨法；	100rpm篮法或者50rpm桨法；	100rpm篮法或者75rpm桨法；
	体积	介质体积500ml；	900ml或更少；	900ml或更少；
	介质	介质选择3个pH，0.1N盐酸或不含酶的模拟胃液、pH4.5、pH6.8，不鼓励使用表面活性剂或有机试剂；	介质选择3个pH，0.1N盐酸或不含酶的模拟胃液、pH4.5、pH6.8，无表面活性剂；	介质选择3个pH，pH1.2、pH4.5、pH6.8；
	单位数	12	12	12
	取样时间	建议5、10、15、20、30min	建议10、15、20、30、45min；	建议10、15、20、30、45min；

而我国目前生物等效豁免原则与FDA基本一致，详细可参见《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、ICH指导原则《基于生物药剂学分类系统的生物等效豁免M9》以及《人体生物等效性试验豁免指导原则》。

三、案例研究（引自文献2、3）

正如上述所讨论的，欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局对溶解度分类采取不同的观点。EMA分类基于每次摄入的最高治疗剂量，而FDA基于药物最高规格的溶解度。

根据欧盟的规定，每次摄入的药物的最高剂量需要完全溶解在胃肠道中。相比之下，全世界大多数权威机构都认为，在基于药代动力学终点的BE研究中，测试制剂与参考制剂最高规格进行比较（出于安全原因，可以测试较低规格），而不是在最高剂量。这意味着最高规格的体内BE研究被认为可以预测最高剂量的BE的结果。对于可能不适用的情况为治疗剂量范围内PK具有非线性的药物，此时则应使用最高剂量进行体内BE研究。然而，这种情况很少见（美国FDA的苯妥英口服制剂）。下面例举两个案例，说明了EMA与FDA立场的差异。

（1）最高规格VS最高剂量

示例：一种药品为40mg规格片剂，在该产品上市的所有国家，最大治疗剂量为 120 mg（3片）。该药物在pH 1.2时的溶解度为0.36 mg/ml，在其他 pH值的介质中为0.60 mg/ml。这相当于90 mg API溶解在250 ml pH 1.2溶液中，150 mg API 溶解在250 ml更高pH溶液中。因此，根据EMA定义，在pH 1.2下，120 mg不符合 BCS 生物豁免的高可溶性标准，因为EMA对高可溶性的定义是120 mg的最高治疗剂量。相比之下，该药品符合美国高溶解性原料药的标准，因为可溶解在pH 1.2至6.8介质中的量超过了40 mg的最高浓度。因此，在美国，这种药物可能有资格获得BCS生物豁免，但在欧盟则没有。

（2）溶解度测定

对于溶解度的测定方法，FDA选择的有pH=pKa、pH=pKa-1、pH=pKa+1、pH1.0、pH6.8介质。而EMA选择的介质pH为1.2、4.5和6.8，如果pKa在pH1.0~6.8范围内，再加测pKa点。

示例：一种药物有两个pKa值，一个pKa接近6，另一个pKa接近9。EMA将在四种不同的pH值下测试溶解度:1.2、4.5、6.8和6 (pH = pKa)。而FDA则至少应在pH值为1、5、6和6.8时评估溶解度。因此，可以看出，溶解度研究美国和欧盟并不完全相同。

（3）辅料的使用

处方中我们可以使用不同的辅料，前提是它们是常规的并且对生物利用度无影响。对于BCSIII类药物，必须以非常相似的使用量以及相同性质辅料，显然不鼓励我们更换辅料。

示例：有以下三种不同情况，存在组成差异:①乳糖的量为15 vs 20 mg；②十二烷基硫酸钠的量为0 vs 2 mg；③山梨醇的量为15 vs 20 mg。所以上述三种情况大家认为哪一个问题最大？对于第一种情况，乳糖作为一种常规辅料。乳糖的量发生改变，对药物吸收的影响不得而知，需要实验进行对比。而对于一些高渗透性药物，少量表面活性剂是无关紧要的，但对于其他药物，表面活性剂的存在或表面活性剂量的微小差异可能是相关的。山梨醇的情况也是如此。一般来说，BCSIII类药物对关键辅料更敏感，关键辅料的存在与否可能比数量差异更重要。出于上述原因，EMA要求受试产品和对照产品中特殊辅料含有相同量。相比之下，FDA只要求BCSIII类药物中特殊辅料用量相似。

四、有关生物等效豁免常见问题（引自文献5）

（1）复方制剂

对于复方制剂，如果其中一个API符合生物等效豁免要求，而另外一个API不符合生物等效豁免要求，申请基于BCS的生物等效豁免能否通过呢？答案是否定的，因为如果只有一个API是BCSI或BCSIII类药物，另一个不是，那么就可能存在影响体内行为的可能。

（2）API成盐

对于API成盐，如果受试制剂与参比制剂活性成分相同，但是成盐的类型不同，那么此时是否适用基于BCS的生物等效豁免呢？对于这个问题，首先我们应该确定API是简单的盐型，并且API均属于BCSI类时，才适用基于BCS的生物等效豁免。而只要API中含有酯、醚以及异构体等，就不适用适用基于BCS的生物等效豁免。

（3）规格扩展

如果我们有一个规格制剂基于BCS的生物等效豁免，那么我们可否扩展至其他规格？答案是否定的，因为对于其他规格制剂，如果我们没有做相关的实验同参比制剂对比就给与豁免，那么很有可能就会造成结果偏移。

以上问题在《基于生物药剂学分类系统的生物等效豁免M9问答》中ICH老师均有回答，并且文中还例举了更多的问答，有兴趣的同志可详细研读。

五、总结

当有项目可以基于BCS申请生物等效豁免，我们要仔细研究各国的标准，因为某一项的要求不同就可能导致申请失败。今天的分享就到这里，如有不足，欢迎各位批评指正。

参考文献

[1] Davit B M , Kanfer I , Tsang Y C , et al. BCS Biowaivers: Similarities and Differences Among EMA, FDA, and WHO Requirements[J]. Aaps Journal, 2016, 18(3):612-618.

[2] Cardot J M , Garcia Arieta A , Paixao P , et al. Implementing the Biopharmaceutics Classification System in Drug Development: Reconciling Similarities, Differences, and Shared Challenges in the EMA and US-FDA-Recommended Approaches[J]. Aaps Journal, 2016, 18(4):1-8.

[3] 孙建国, 徐为人, 汤立达,等. 各国关于基于BCS分类的生物等效性豁免的新进展及差异性分析[J]. 药物评价研究, 2021, 44(6):7.

[4] 《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.

[5] ICH《基于生物药剂学分类系统的生物等效豁免M9》.

[6] 《人体生物等效性试验豁免指导原则》.