作者：淡月疏星 公众号：药有源
SBIA2021：推进仿制药开发：将科学转化为批准
第1天，第3次会议:(复杂注射、眼用和耳用产品第2部分)
PoonamChopra, Ph.D.
Division of Liquid Based Products
Office of Lifecycle Drug ProductsOffice of Pharmaceutical Quality | CDER | U.S. FDA
September 21/22, 2021
学习目标
–从质量角度说明比较物理化学特性在支持体外 BE 研究方面的作用。
–讨论在复杂耳用混悬剂和眼用凝胶药物的产品开发过程中应进行的一些关键研究，以确保最终药物产品的质量。
复杂药品
根据GDUFA II 承诺函中的定义，复杂药品是指：
• 具有复杂活性成分的药品（例如，肽、聚合物、[活性药物成分]的复杂混合物、天然来源的成分）；
• 复杂制剂（例如脂质体、胶体）；
• 复杂的给药途径（例如，局部作用的药物，如皮肤科药品、混悬液、乳液或凝胶等复杂眼用药品和耳用剂型）；
• 或复杂剂型（例如，透皮、定量吸入、缓释注射剂）。
背景- 耳用混悬剂
•无菌制剂，其原料药不溶并混悬于载体中。
•制剂（DP）用滴管滴入耳内，以治疗或预防耳部感染，尤其是外耳和耳道感染。
•造成制剂物理不稳定性的问题（例如，随着时间的推移粒度增长，或储存一段时间后难以再混悬）。
耳用混悬液制剂开发注意事项
原料药 (API) 在制剂处方中可溶、不可溶或介于两者之间的无菌剂型？
API溶于DP
• API 的溶解度是pH 值和温度的函数吗？
• 有证据表明原料药会随着时间的推移始终保持在制剂中完全溶解吗？
API不溶于DP
• 不溶于制剂并混悬于载体中。
• 多晶型？
• 比较 XRD数据支持？
• 原料药微粉化或未微粉化-原料药质量标准中包括3 级粒度限度。
不溶性API的晶癖（如地塞米松）：
• 地塞米松混悬于制剂中，呈现两种晶型（A 和B），具有不同的 X 射线衍射(XRD) 图谱。
• 受试制剂和 RLD 比较 XRD 测试，以确认地塞米松的晶型相同。
耳用混悬液制剂开发注意事项
辅料相容性研究（例如，辅料等级、关键辅料特性等的研究） - 物料接触设备研究（可提取物、相容性、吸附损失）
- 添加顺序（原料药和辅料）
- 混合速度/时间和过程温度
- 中间产品保持时间研究
- 氧敏感性研究（如果需要）
- 最低防腐剂含量的抑菌效力试验
- 抗氧化水平确定依据（如适用）
- 稳定性研究（光稳定性、冷冻/解冻/热循环和失水/失重）
元素杂质的风险评估（根据 ICH Q3D/USP）
容器封闭系统 (CCS) 特性和鉴定研究（CCS 设计、瓶盖颜色、液滴尺寸、USP、USP和，CCS 完整性和可提取物/可浸出物研究（USP 和）
受试制剂和RLD的理化特性对比研究（至少 3 个批次）)
不溶性API的晶癖
其他质量方面的测试，例如含量、杂质等。
单位剂量含量数据：
• 剂量准确性的定量测试/可接受标准。
• 受试制剂应按照标签要求提供药物剂量。
• 按照标签说明摇晃。
• 按照标签说明摇晃后从容器中取样进行含量分析测定（顶部、中部和底部），以确保在整个药品保质期内容器内的剂量均一。
释放和稳定性研究：案例 1（耳部混悬液）
描述/外观 • 定量颜色测试（如适用） • 鉴别（色谱/光谱）- 仅放行 • 异物和颗粒物/可见颗粒物 • API、防腐剂和抗氧化剂的含量 • 杂质/降解产物 • 最小装量 • 元素杂质 (USP ) – 仅放行 • 残留溶剂 (USP) – 仅放行 • pH (USP) • 渗透压 (USP) 粘度（如果使用增稠剂） | • 比重 • 容器内容物 (最小装量 USP) – 仅放行 • 浸出物（如适用） • 容器密封完整性/包装完整性测试 • 粒度 • 单位剂量含量/剂量均匀度 • 溶出度 • 可再混悬性/再分散性 • 抑菌效力试验 (AET) (USP) • 无菌(USP) • 细菌内毒素(USP) • 失水/失重- 仅稳定性 |
背景- 眼用凝胶剂
• 眼用凝胶是半固体制剂，其中 API 可能呈溶解和/或混悬。
• USP 眼科产品 – 质量测试。
• 体外研究以支持生物等效性 (BE)的眼科药物个药指南。
眼用凝胶剂制剂开发注意事项
受试制剂和RLD的理化特性对比研究（至少 3 个批次）)
不溶性API的晶癖
– 外观（混悬液的颜色和均匀性）
– pH (USP)
– 比重
– 渗透压（USP）
– 粘度
– 再分散性（再分散所需的时间）
– 不溶性 API 的可溶性分数（例如：3个展示批的最终制剂中Loteprednol）
– 流变特性，包括屈服应力和粘度
– 3级粒度 (USP)
其他质量方面的测试，例如含量、杂质等。
流变特性
• 粘度随应力的变化 – 触变性（例如，非牛顿型等）
容器中的均匀性
• 样品制备和测试方法验证。
• 从容器头部、中间和尾部进行检测。
• 控制药物的释放和稳定性。
• 受试制剂应按照标签要求提供药物剂量。
• 描述/外观 • 鉴别（色谱/光谱） – 仅放行 • 异物和颗粒物/可见颗粒物 • API、防腐剂和抗氧化剂的含量 • 杂质/降解产物 • 元素杂质(USP ) – 仅放行 • 残留溶剂(USP) – 仅放行 • pH (USP) • 渗透压(USP) • 粘度(USP) | • 比重 • 容器内容物 (最小装量， USP) – 仅放行 • 浸出物（如适用） • 容器密封完整性/包装完整性测试 • 粒度 • 容器内均匀性 • 含量均匀度 • 溶出度 • 抑菌效力试验(AET) (USP) • 无菌 (USP) • 细菌内毒素 (USP) – 手术治疗用制剂 • 失水/失重- 仅稳定性 |
两个案例总结
• 仿制药和参比制剂理化特性的对比对于受试制剂的开发和质量控制是必要的，并且还可以支持受试制剂的体外BE。
挑战问题
A. 证明受试制剂与参比制剂的相同性以支持体外 BE 测定
B. 证明药品关键质量属性释放和稳定性
C. 评估受试制剂与参比制剂Q1/Q2
D. A和B
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