低剂量芬氟拉明口服溶液（商品名：Fintepla）由美国Zogenix 公司开发，于2020年6月获得FDA批准（突破性药物资格，优先审评），2020年10月获EMA批准，用于治疗2岁及以上的患者与Dravet综合征相关的癫痫发作，Dravet综合征是一种罕见的严重癫痫病。芬氟拉明是一种取代的苯丙胺类似物，其片剂盐酸芬氟拉明片（Pondimin®）曾经于1973年获得批准，用于治疗肥胖症（NDA16618），出于安全原因，FDA于1997年将其撤出市场。盐酸芬氟拉明片（10mg及20mg）在中国也曾上市多年，2009年国家局发文，认为使用盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应。该药品用于减肥风险大于获益，国家局决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。已上市销售的药品由生产企业负责召回，在所在地药品监督管理部门监督下销毁或者处理。
治疗2岁以上患者的Dravet综合征 | |
长期 | |
信息隐藏，根据产品说明书应为26mg 用法用量如下：初始起始和维持剂量为每天两次0.1mg/kg，可根据功效和耐受性每周增加。不合用stiripentol的患者：每日最大维持剂量为0.35mg/kg，每天两次（最大日剂量26mg）。合用stiripentol和clobazam的患者：每日最大维持剂量为0.2mg/kg，每天两次（最大日剂量17mg） | |
无 |
原料药：
原料药芬氟拉明盐酸盐是一种结构简单的合成小分子。说明书显示化学名称为N-乙基-α-甲基-3-（三氟甲基）苯乙胺盐酸盐。
结构式为：
盐酸芬氟拉明是白色至类白色结晶固体。芬氟拉明的pKa为10.2。微溶于水。药物结构已得到充分表征。
已经充分描述了生产工艺过程并且合理。
申报的原料药包括了对关键质量参数适当的控制，并且对分析方法进行了充分描述和验证。没有发现潜在工艺杂质或降解产物的致突变性风险。所有规定的杂质含量均低于ICHQ3A界定限。根据ICHQ3D和评估，不要求元素杂质包含在药物质量标准中并具有足够的支持数据，并且残留溶剂通过可接受的ICHQ3C限值进行了控制。
根据提供的商业批生产商制备的注册批次的稳定性数据，建议盐酸芬氟拉明的复验期为（原文隐藏）是可接受。
制剂：
申报的制剂为口服水溶液，将以包含30ml或360ml的多次使用瓶装出售。处方包括药典收载的辅料对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯、三氯蔗糖、羟乙基纤维素……（原文隐藏，说明书显示：包含以下非活性成分：樱桃香精，柠檬酸，对羟基苯甲酸乙酯，羟乙基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，柠檬酸钾，三氯蔗糖和水），以及药典未收载的辅料樱桃香精。
该产品基于体重计算给药量。药房将提供适当尺寸的已校准的口服注射器（根据说明书为3ml或6ml的口服给药注射器），并在分配前插入压入式瓶适配器（PIBA）。已经进行了剂量准确性、重复使用、使用中的稳定性和相容性研究，以及浸出风险评估，从而支持瓶、盖、适配器和注射器的使用，包括四种最常见的注射器材料。
申报的质量标准包括了适用于该剂型的所有关键参数的测试。分析方法已得到适当开发和验证。产品中观察到的主要杂质为（原文隐藏）。所有其他杂质限制均低于ICHQ3B界定限。基于申请人进行的风险评估，可以省略对残留溶剂和元素杂质的测试。
稳定性研究的设计充分涵盖了所有瓶子的尺寸和正置/倒置的方向。根据提供的数据，在受控室温下存储的产品的有效期为36个月。请勿将溶液冷藏或冷冻。（原文隐藏，应为某一恶劣条件）对产品性能不会产生不良影响，但会影响产品外观进而影响患者或护理人员对产品的可接受性。提供的数据的充分支持建议的使用时间期为开瓶后天（原文隐藏，根据说明书应为：首次打开瓶子后三个月，或者已过了包装或瓶子上的丢弃日期时，请丢弃任何未使用的FINTEPLA。以日期先到者为准）。
在初次备案审查期间，既定名称芬氟拉明口服溶液与标签规格2.5mg/mL之间不匹配（基于盐酸盐形式）。申请人已经修改了标签，以使标签规格2.2mg/mL与既定名称一致。拟定的标签被认可，并会在标签最终确定后进行较小的修订。
芬氟拉明口服溶液是一种简单的水溶液，含有水溶性辅料。生产工艺包括（原文隐藏）。
目前，所有提议的商业生产和检测场所都是可接受的。在审查NDA期间，基于先前对药品生产场所（原文隐藏）的检查等因素和确定的风险，建议对药品生产场所进行批准前检查（PAI）。由于持续的COVID-19大流行和出行限制，无法对该场所进行现场检查，进而采用了替代现场检查的方式，根据ORA和CDER对FD＆C法案第704(a)(4)条要求申请人提供文件进行审查来确定该场所的可接受性。
申报的药物为口服溶液，其中包含的辅料不太可能改变高可溶性、高渗透性药物芬氟拉明的生物利用度和药代动力学。开发了两种制剂用于临床使用。最初的处方包含（原文隐藏）用于3期临床试验。即将上市的处方与3期临床处方相同，并且在同一工厂生产。因此，不需要桥接研究。
该产品是非无菌口服溶液。对于在受控室温下贮藏的药液，打开瓶盖后的使用期限最多为（原文隐藏，根据说明书为3月）天。羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯（原文隐藏，应为说明这两种辅料为防腐剂）。所有用于批次放行和稳定性测试的微生物测试方法均被认为是适合质量控制的。
申请人根据21CFR25.31（b）作出绝对排除声明。NDA的批准将增加活性部分的使用，但该物质进入水生环境的估计浓度将低于十亿分之一，故同意了绝对排除。
FDA原文链接：
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