【注册圈】百问百答系列之一“药品注册分类”

问题1：一个品种二个规格，不等比，一个国内上市，一个原研未进口，注册分类是不是都是4类？

回答：适应症、用法用量一致的前提下，是的；不是按规格来的，是按照品种算的。

问题2：化药3类和4类的区别，假如某个原研产品有多个规格上市，只有一个规格在中国已上市，我们要仿制的规格，并未在中国上市，是原研的其他规格。那么我们的仿制药应该是三类还是四类呀？三类和四类的划分，包含原研规格吗？

回答：适应症和用法用量一样的话，所有规格都可以按4类报，你去看CDE一般技术问题里面有。如果只仿制境内没有上市的规格，按3类申报；如果仿制境内上市规格+境外上市规格：按4类（因有企业在当时受理中被按3类还是4类受理纠结，受理部门和注册司开会讨论后的决定，且仅限于规格不同的情况，不适用用法用量、适应症不同等其他情况）。

问题3：我们有一产品 ，原研没有进口，但是已经地产化了，我们仿制申报按几类申报啊？

回答：如果地产化适应症和原研一致，则该品种是4类；如果地产化适应症与原研不一致，则需要看申请人申报的适应症与那个一致，如果与原研一致，则是三类，如果与地产化一致，则为4类。

问题4：原研未进口，国内已批准仿制药上市，此种情况再申报是3类还是4类。

回答：原研为准，原研未在国内上市，就是3类。

问题5：以前化药1.6类新药，现在对应的应该是几类新药啊？境内外均未上市的药，是个已知化合物，现在被发现作为药用，应该按化学药品注册分类分为哪类啊？

回答：2007版药品注册分类1.6类为已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。现行版化学药品注册分类2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂，以前化药1.6类新药，现在对应的应该是2.4新药.含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂为1类，如果该化合物具有临床价值，则可按1类申报。

问题6：一个注射剂在德国上市，在中国未进口，但是原研厂家和国内合作生产了该注射剂，这算地产化么？按照分类，是新三类还是新四类？

回答：不算地产化，原研未在国内上市，分类应该是三类。

问题7：原研进口在中国上市注册证在2021.04过期，没有查到新的再注册批件。我们做仿制按3类还是4类申报？

回答：4类。3类4类的划分关键是CDE有没有这个品种的临床数据。

问题8：有一款国产自研已批准的 2 类新药尚未进入上市药品目录集，目前也未有相关参比制剂信息，想做这类产品如何定义注册分类呢？

回答：按仿制 4 类，但会面临没有参比制剂可选的窘境。

问题9：参比制剂两个规格，大规格原研已经进口，小规格原研未进口，如果仿制参比制剂的两个规格，小规格是否可以按4类仿制药？

回答：根据《化学药品注册受理审查指南（试行）》同品种不同规格，经申请人评估，认为适应症和用法用量一致的，应按照同一注册分类进行申报。因此申请人应对大小规格参比制剂用法用量及适应症进行评估，如果小规格参比制剂的适应症和用法用量与大规格相同，那未进口小规格参比制剂可以按照4类仿制药进行申报。

问题10：如果我们在注册申报的时候，选择的一个参比是未进口原研，申报注册3类，但是当我申报完以后 国家发布了参比目录，国内进口原研，那我们的化学药品注册分类是不是得改?

回答：仿制药注册分类依据是原研是否进口，你们申报的品种参比制剂未进口，则注册分类为3类，药品注册分类不因审评期间同品种获批而改变，申报资料递交后，国家发布的参比制剂目录里又有你们申报品种的参比制剂，不需要修改注册分类，以你们申报的划分的药品注册分类为最终注册分类。

问题11：曾有原研制剂进口，因为非安全性原因当前已在中国撤市。现购买了国外上市原研制剂进行仿制研发申报，按照4类申报还是3类？

回答：4类。 

问题12：化药新增适应症也是新报ind还是报补充申请？

回答：化学药品增加国内同品种已批准的适应症的，按照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的通告（2021年第16号）为重大A类变更，报补充申请。国内外均为上市的，指在已知活性成份的基础上，对其适应症等进行优化，新增适应症的，按国家药监局发布的化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）为2.4类，需要先报IND。

问题13：产品背景：美国市场原研有普通片和口崩片，原研说明书明确说明其口崩片和普通片生物等效。原研口崩片和普通片均未在中国申请进口。目前中国市场有国产批准上市的普通片，暂没有口崩片上市。

美国原研普通片和口崩片均已列入中国参比制剂目录，这个时候想在中国申报口崩片，以注册分类4 申报生产，有问题不？BE可以先做，申报时需要提前开沟通会不？这种不太可能给批个临床吧？

回答：注册分类还应该是3 ，但可能BE就行了，毕竟药剂学可能是不同的，原研要是和普通片BE上市的话，不太可能批临床。BE 结束后，可以申请沟通，但不是必需。

问题14：一个2.2类改良型新药，如果在原剂型的适应症基础上再加四个其它适应症，申请临床时，我填注册申请表，注册分类是都选2.2，还是原适应症选2.2，打算新开的适应症是2.4?

回答：2.2+2.4。44号公告说了要一并勾选。

问题15：预灌充注射器的产品，是药械组合还是纯药品？

回答：药品，属于器械组合，按药品申报。

问题16：原研已进口，但是国内仿制申报上市按3类申报，这是什么原因？那这种能不能按4类报？因为原研曾在国内上市，说明有临床数据了。

回答：因为原研在国内再注册证过期，退市很久了。或者进口原研没上参比制剂目录，企业仿制时采用国外参比。原研是去年获批上市，没上参比制剂目录。国内是按老6类申报，前段时间国内仿制按3类申报。另外有个问答，说可按照4类。 

这个问答是国家局的，以下是链接：

https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/fwzn/cjwtjd/20200821162500144.html

问题17：治疗性细胞药物FDA药品注册时，临床3期后按BLA申请还是按NDA申请？是生物药，但是之前看了一篇12年发表的《FDA生物制品的申报许可流程及要求》的文章，里面写了有少量的生物品是按NDA申请的。治疗性细胞药物这类药物按哪种申请？

回答：因为治疗性细胞药物较为复杂，需要结合品种情况确定其按照按BLA申请还是按NDA申请，只能提供解决问题的思路, 申请Pre-NDA 会议，讨论下是否支持NDA。

问题18：为什么有进口受理号，注册分类是2.2呀？受理号为什么是进口，境内外都没没上市，上哪进口?

回答:属于境内外均未上市的改良型新药，申请时按2类新药报.按照现在的法规，MAH是不能跨境持有的。所以境外生产的持有人一般也是境外持有人。它的受理号是JXHL，是用来申请临床试验的，境外没上市，拿着临床批件一样可以进口来做临床试验啊。

问题19：因法规变化，原IND申报注册分类为治疗用生物制品1类变为了治疗用生物制品2.2类，按照治疗用生物制品1类已经完成的非临床和临床试验（1期和2期，3期）是否能满足2.2类注册申报的要求？

回答：新法实行旧法废止，需要按新法规评估原研究是否满足2.2类注册申报的要求。

问题20：某品种，原研美国有ABC三个规格，欧盟有AB两个规格，国内进口了BC两个规格，现在若以欧盟这个为参比制剂，拟立项申报A规格，以几类申报？是不是4类？

回答：如果拟立项申报A规格的适应症与BC规格的适应症一致，则为4类，如果规格不同，适应症也不同，则为3类。

问题21：原研进口过，但是放弃了批文，国内仿制药参比制剂公布了境外上市的原研，仿制药开发是按3类还是4类呢？

回答：这个问题可参见CDE一般技术问题2018-08-10

对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断？此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。

问题22：改变剂型，不改变给药途径，属于注册分类的哪一类？

回答:2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。2.2用的是“、”不是“或者”。新剂型、新处方工艺、新给药途径这三者是并列关系。

问题23:关于抗体注册分类的判定。已上市的为双链+两个活性分子，现研究为相同的双链+四个活性分子。这种情况算改良型还是算新药？

回答：根据2020.6.29国家药监局发布的《生物制品注册分类及申报资料要求》，应该为改良型生物制品（对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品）较为合适。

问题24:如果申报<临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）（征求意见稿）>这里面的品种，那按照几类报啊？

回答:我们咨询过CDE，给的答复是：建议关注第一批拟不推荐参比制剂相关指导原则和文件的发布情况，待正式发布后可提出申请。目前看CDE还是征求意见稿，可能还是要等正式稿出来了看看有没有规定吧。

问题25：原研未进口，参比制剂采用地产化原研，算仿制药几类呢？

回答：4类。

问题26:如果一个品种进口在国内上市但是还没有出现在参比制剂目录中，参比目录中仅出现几个未进口原研的参比，按照受理审查指南这段话，是否可按4类申报呢？ 

回答：一个品种进口在国内上市,这个品种如果是国外仿制药进口到国内，不是原研，则应该是3类申报。如果是原研已经进口，只是不可及，则是四类，可以选择进口原研作为参比制剂进行仿制。

问题27：对于原研曾在国内上市且国内已有多家同品种上市的化学仿制药注册分类判断？

回答：此类情况，考虑到该品种已有中国人的完整和充分的安全性、有效性数据作参考，可按化学药品新4类进行申报。

问题28：对于已上市疫苗改变免疫剂量或免疫程序，改变适用人群的应按照什么类型申报？

回答：按照《国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告》（2020年第43号）预防用生物制品注册分类要求，改变免疫剂量和免疫程序属于注册分类2.5，改变使用人群属于注册分类2.6，应按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报。

问题29：疗效明确，无法推荐参比制剂的产品，如何进行仿制药申报？

回答：根据2020年7月3日国家药监局药审中心关于发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》的通告（2020年第10号），第二部分注册分类3、4、5.2类中规定：国家药品监督管理局相关技术指导原则或文件中已确认价临床值明确，但原研不明确，无法确定参比制剂的品种，可按仿制药进行申报。但厂家在实际操作中发现，因为没有参比制剂，这类申报并不能受理。也有厂家咨询过CDE，给的答复是：建议关注第一批拟不推荐参比制剂相关指导原则和文件的发布情况，待正式发布后可提出申请。目前看CDE还是征求意见稿，可能还是要等正式稿出来了看看有没有规定吧。

2022年2月18日国家药监局药审中心新发布的《化学药品注册受理审查指南修订稿（征求意见稿）》（花脸稿）也删除了此部分内容。

因此，目前来看临床值明确，但原研不明确，无法确定参比制剂的品种，目前无仿制药申报途径，还要等国家相关政策的进一步出台。

问题30：国内上市的1类新药，如何进行仿制药申报？

回：目前国产1类新药均未列入参比制剂目录，所以也无途径进行仿制药申报。等待政策认可前期国内1类新药是否可以作为参比制剂 ，前期国内1类新药受制于研发水平、临床数据真实性等原因。药品是否安全、有效、质量可控，国家局也存疑。所以目前国内1类新药的仿制申报还要等待政策的出台。

问题31：国内上市的原研药或原研地产化品种已纳入《仿制药参比制剂目录》，但制剂申请人选择未进口原研药品进行仿制，注册分类可否按4类进行申报？

回答：根据《化学药品注册受理审查指南修订稿（征求意见稿）》（花脸稿），申请人选择公示的未进口原研药品进行仿制，所申报适应症与境内已批准适应症一致的前提下，可按照化学药品4类进行申报和受理。

问题32：有个品种的原研2002年进口，2005年退市，参比制剂目录只有美国橙皮书产品，没有进口原研产品。现在国内已有多个同品种产品上市了，且自新注册分类实施后没有别的厂家申报。这种情况我们申报的话，注册分类是按3类还是4类呢？

回答：仿制药注册分类是3类还是4类的依据是原研是在境外上市还是在境内上市，该品种原研已经在国内上市，参比制剂目录没有收载，分析可能是可及性不符合要求，所以是4类。

问题33：原研曾在国内获批，但进口注册证4个月内注销，像这类品种是按3类还是4类申报？

回答：4类。

问题34：有个品种的原研2002年进口，2005年退市，参比制剂目录只有美国橙皮书产品，没有进口原研产品。现在国内已有多个同品种产品上市了，且自新注册分类实施后没有别的厂家申报。注册分类是按3类还是4类呢？

回答：仿制药注册分类是3类还是4类的依据是原研是在境外上市还是在境内上市，该品种原研已经在国内上市，参比制剂目录没有收载，分析可能是可及性不符合要求，所以是4类。

问题35：我们有个生物制品，其菌种对应的目的基因都和原研药一致，但是新发现了这个产品的适应症，我们正在做工艺开发。想着申报时，不保留原研药点适应症，只报新增的这个适应症，我们应该按照生物制品几类申报？是先报3.3类后再报2.2类？还是直接就报2.2类？因为这个产品的适应症和原研完全不一样。

回答：参考贝伐，按新药走。

问题36: 3类药申报过程中，原研进口获批了，最后批准会是3类还是4类啊?有什么案例吗？

回答:目前按照报什么批什么，是3类。案例：枸橼酸托法替布缓释片2021-09-07原研进口获批，齐鲁制药有限公司枸橼酸托法替布缓释片2020-08-27以化药3类受理，2022-04-19以化学药品3类首家获得国家药监局批准上市并视同过评。

问题37：已上市生物制品新增适应症，要走临床试验申请途径，想要获得Ⅲ期临床批件，应该按照哪个法规提交什么资料呢？

回答：增加境内外均未获批的新适应症和/或改变用药人群为治疗用生物制品注册分类2.2类，申报资料要求参照国家局2020年第43号《生物制品注册分类及申报资料要求》。

问题38：目前国内2类药品批准上市，这些药目前没有参比制剂地位，其他企业做类似的改良的话，按几类报？如果相比已批准的2类，没有那么明显的临床优势的话，会批准吗？

回答：按2类，因为没有参比制剂，其他企业无法仿制。2类要求是要有明显的临床优势。