作者:淡月疏星公众号: 药有源

学习目标

–呈现FDA关于复杂耳用和眼用药品体外生物等效性（BE）研究的当前认识

–讨论复杂耳用和眼用药物体外BE研究的挑战

复杂耳用和眼用药物剂型

•混悬剂和乳剂：

•软膏剂和凝胶剂：

复杂耳用和眼用药物

耳用/眼用悬浮液/凝胶药物仅进行体外研究的标准

•根据CFR 320.24(b)(6)，对于多数此类剂型，仅进行体外研究的标准为：

如果不能满足上述三个标准中的任何一个，则需要比较临床终点。

•某些药物特性可能会影响BE研究的建议，例如微生物杀灭率研究。

(1)所有非活性成分与参比制剂（RLD）相同：Q1相同

(2)受试制剂与RLD的非活性成分含量差异不超过5%：Q2相同

•批次数量：受试制剂和RLD/参比制剂（RS）各至少三个批次

•根据活性药物成分 (API) 和制剂的特性，可能建议进行以下比较研究：

✓最终制剂中不溶性API的可溶部分

•比较受试制剂和RLD/RS的体外药物释放，评估不同生产工艺的影响

•如果含有抗生素成分，进行受试制剂和RLD/RS体外微生物杀灭率的比较

•受试制剂和RLD/RS理化特性比较

-对于BE研究，IVRT方法可以与QC方法不同，例如不同的USP仪器

-完整的方法开发/优化和验证报告，例如介质和USP仪器的选择、溶出介质的体积、流速、样品稳定性、膜选择和回收率、对不同粒径受试制剂的区分能力

-每批受试制剂和RLD/RS各至少12个单位

-地塞米松和妥布霉素眼用混悬液的PSG参考草案，例如微生物选择（USP抑菌效力测试和RLD说明书“适应症”）

-方法优化/验证，例如剂量选择（培养基中药物的浓度）、抗生素残留、培养基上存活菌落计数

-关键研究，例如不恰当的剂量、菌落计数的原始数据、统计方法

微生物杀灭率研究中不恰当的剂量选择

案例-1小结（耳用混悬剂）

•理化特性研究

-一般不鼓励合并样本

•IVRT方法优化/验证

-仪器选择

-介质选择

-区分力

•微生物杀灭率试验设计

-剂量选择

-统计分析方法

案例2-眼用凝胶剂

两种选择：体外或体内研究

I.体外研究

II.体内研究：以药代动力学（PK）为终点的BE研究

-方法开发，例如样品制备（稀释范围）和PSD的仪器参数

-方法验证，例如无效的验证样本等。

-BE测定：基于T和R各3个不同批次、每个批次至少10个单位剂量的D50和SPAN的PBE分析

IVRT方法的区分力

可用于BE研究

释放太快，不具有区分力

案例-1小结（眼用凝胶剂）

两个案例总结

•目前，对于复杂的耳用/眼用混悬剂/凝胶，推荐的体外研究代表了FDA当前对BE研究的认识

致谢

•April  Braddy, OGD/OB

•Bing  Li, OGD/OB

•Ke Ren, OGD/OB

•Wendy  Cai, OGD/OB

•Darby  Kozak, OGD/ORS

•Moheb Makary, OGD/OB

•Juhyun  Kim, OGD/OB

•Li Xia, OGD/OB

•Yun Wang, OTS/OCP

•Yuan  Zou, OGD/ORS