新版《药品注册管理办法》及《药品生产监督管理办法》亮点解析

新注册办法对药品注册流程部分步骤进行了调整，比如原注册办法规定新药临床试验由申请人向省级药监部门报送资料，省级药监部门进行形式审查、现场核查后送交国家药品审评中心(“CDE”)进行技术审评，新注册办法的规定改为申请人直接向CDE提出药物临床试验申请；原注册办法规定申请人只能在药品注册申请受理后进行药品注册检验，新注册办法的规定改为申请人可以在药品注册申请受理前提出药品注册检验，未提出药品注册检验的，由CDE在受理后四十日内启动，该等调整使得申请人可以根据产品研发的实际进展，科学合理地设置、优化注册流程，缩短上市注册审评审批总时限，提高药品注册效率。新注册办法设置的药品注册流程示意图如下：

2.创设药物临床试验默示许可制度

2.简化药品上市许可路径

新注册办法明确了三种申请药品上市许可的路径，其中一种为完整版药品上市许可路径，另两种为简化版药品上市许可路径。

完整版路径规定了完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证后完整的申报路径，该等路径亦保留了原注册办法中的流程。

简化版路径适用于两种不同的情形，具体情况如下表总结：

3.新创原辅包关联审评审批制度

1.生物等效性试验由批准改为备案制度

原注册办法第三十条规定，“药物的临床试验(包括生物等效性试验)，必须经过国家食品药品监督管理局批准”。新注册办法对于生物等效性试验由原来的许可制度改为备案制度，其二十四条规定，“申请人拟开展生物等效性试验的，应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后，按照备案的方案开展相关研究工作。”

2.药品注册现场核查制度

原注册办法规定，对临床试验情况及有关原始资料必须进行现场核查；新注册办法优化了药品注册现场核查模式，不再实施“逢审必查”的核查模式：对于药品注册研制现场核查，根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展；对于药品注册生产现场核查，根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动，比如创新药、改良型新药以及生物制品应当开展现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查，仿制药基于风险决定是否进行现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。

此外，新注册办法加强了药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查的衔接，需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(“核查中心”)协调相关省级药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施，加快了药品上市进程，与药品上市后监管进行有机衔接。

关于药品生产的现场核查制度可进一步参见下文中关于《药品生产办法》修订的相关评析。

3.加快上市注册程序制度

（1）原注册办法对于加快上市注册程序仅规定了在药品注册过程中的“特殊审批程序”，适用情形相对较少，具体如下：

（2）新注册办法对于加快上市注册程序的规定了多个阶段的多种情形，并针对不同的情形，制定了不同的政策支持及优先审评审批程序，具体如下：

《药品生产监督管理办法》于2003年首次发布并实施(“原生产办法”)，上一次修订在2004年，如今时隔16年再次进行修订，新生产办法存在多处实质性的调整，具体如下：

新生产办法对药品生产许可流程进行了调整简化，例如原生产办法规定药品委托生产需要由委托双方所在地省级药品监管部门受理和审批，其对于药品委托生产实行审批管理的规定被新生产办法所删除，新生产办法全面实施药品上市许可持有人制度，药品上市许可持有人既可以自行生产，也可以委托药品生产企业生产，药品委托生产由此成为新生产办法下的常规性安排；原生产办法规定新开办药品生产企业、新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当取得GMP认证，新生产办法明确取消药品GMP认证发证，不再受理GMP认证申请，而是改为由药品监管部门在药品上市前进行GMP符合性检查，并在药品上市后随时对GMP执行情况进行检查，对企业持续符合GMP标准提出了更高的要求。新生产办法设置的药品生产许可流程示意图如下：

新生产办法明确药品上市许可持有人（“持有人”）不论是自行还是委托生产药品，均应当按照规定取得《药品生产许可证》，同时还明确制剂、原料药、中药饮片生产应当取得《药品生产许可证》。

新生产办法明确取消药品GMP认证，要求将药品生产质量管理规范作为生产监管工作中的标准，取消GMP认证证书后，上市前GMP检查与药品注册及生产环节的现场核查有效衔接，具体如下：

（1）生产药品需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

（2）拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心告知生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

新生产办法明确了国家和省级药品监管部门的事权划分，以及国家药监局核查中心、信息中心等审评、检验、核查、监测与评价专业技术机构的具体事权和责任，具体如下：

（1）国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省、自治区、直辖市药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。

（2）省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。

（3）核查中心组织制定药品检查技术规范和文件，承担境外检查以及组织疫苗巡查等，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议，负责各省、自治区、直辖市药品检查机构质量管理体系的指导和评估。

（4）国家药品监督管理局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理，对药品生产场地进行统一编码。

新生产办法规定了省局应当督促药品上市许可持有人建立年度报告制度，按照规定报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况，可以通过信息化手段及时汇总到药品品种档案中，并且进一步明确年度报告是制定药品检查计划的重要依据。

新生产办法新增了短缺药品报告相关机制。列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，药品上市许可持有人停止生产的，应当在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；发生非预期停产的，在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时，向国家药品监督管理局报告。药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。

新生产办法提出场地主文件的概念，明确场地主文件属于药品生产企业质量管理文件体系的一部分，文件内容基本等同于许可申请材料的内容项目，但应当增量包含近阶段的更新内容。从事药品生产活动的，应当按照有关要求提交并持续更新场地主文件，对质量体系运行过程中存在的缺陷进行风险评估和持续改进，保证药品生产全过程符合法定要求。国家药品监督管理局信息中心对取得药品生产场地的场地进行统一编码。经关联审评审批过的原料药、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产场地一并赋予统一编码。

新生产办法提出告诫信概念，药品监督管理部门在药品监督管理活动中，发现持有人或者药品生产企业违反《药品管理法》及其实施法规和其他质量管理规范行为，以及药品存在质量风险的情形，依规定发出的信函。告诫信应当列举存在缺陷或问题并依规定公开。持有人或者药品生产企业应当按照告诫信的要求采取必要的控制措施。