罕见病诊疗指南

【概述】21- 羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD） 是先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH） 中最常见的类型，是由于编码 21- 羟化酶的CYP21A2 基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险；高雄激素血症使女性男性化，导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育异常，并影响生育能力。

【概述】白化病（albinism） 又称眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）、泛发性白化病、白斑病、先天性色素缺乏，是一种常染色体隐性遗传性皮肤病。表现为皮肤、毛发、眼睛的部分或完全的色素缺失。本病有遗传异质性，与黑色素形成及转运相关的多种基因均可导致疾病表型的发生。

【概述】Alport 综合征是一种遗传性胶原病，为编码Ⅳ型胶原蛋白 α-3 链、α-4 链和 α-5 链的基因 COL4An （n=3、4、5） 突变导致的基底膜病变。最常累及肾脏，其次累及眼和耳。由于上述突变导致器官胶原结构异常，进而表现为遗传性肾小球疾病，临床表现包括血尿、蛋白尿及肾功能进行性下降，常伴有感音神经性听力损失和眼部异常。

【概述】肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其局限性分型包括进行性球麻痹（PBP），连枷臂、腿，进行性肌萎缩（PMA），原发性侧索硬化（PLS）。ALS 以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。一般中老年发病，生存期通常 3~5 年。

概述：Angelman 氏症候群（天使综合征）（Angelman syndrome，AS） 是一种由于母源 15q11- 13 染色体区域的 UBE3A 基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。

【概述】精氨酸酶缺乏症（arginase deficiency） 是由于精氨酸酶 1（arginase 1，AI） 缺陷而引起的尿素循环代谢障碍性疾病。以高精氨酸血症为主要临床表现，为常染色体隐性遗传病。

【概述】窒息性胸腔失养症（asphyxiating thoracic dystrophy），又称热纳综合征（Jeune syndrome，JS），是一种罕见的常染色体隐性遗传病。主要表现为骨骼发育不良伴多器官受累。主要临床特征为小而狭窄的胸腔、短肋骨、四肢短小、骨盆形状异常，伴因胸腔受限导致的肺发育不良及不同程度的呼吸困难，也可发生肾、肝、胰腺和视网膜异常。

溶血性尿毒症综合征是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者，称典型溶血性尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常。

【概述】自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE） 泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗 NMDA 受体脑炎等。AE 合并相关肿瘤者， 称为副肿瘤性 AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff 脑干脑炎等也属于广义的 AE 范畴。

【概述】自身免疫性垂体炎（autoimmune hypophysitis，AH） 是一类自身免疫介导的炎症侵犯 垂体、下丘脑及其邻近器官的罕见疾病。临床分为原发性和继发性 AH。原发性 AH 按其组织学特点被分为： 淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis，LYH）、肉芽肿性垂体炎（granulomatous hypophysitis，GHy）、黄瘤病性垂体炎（xanthomatous hypophysitis，XaHy）、坏死性垂体炎、IgG4 相关垂体炎（IgG4 related hypophysitis），其中 LYH 为最常见的类型。LYH 特征性病理表现是大量淋巴细胞和浆细胞浸润，根据受累位置和程度的不同造成不同程度的垂体功能破坏。继发性 AH 可继发于 SLE、LCH 等许多系统性疾病和一些药物。AH 患者临床上表现为腺垂体功能减低、中枢性尿崩症，甚至出现下丘脑功能障碍相关的临床表现。糖皮质激素等免疫抑制剂能够有效治疗大多数患者。

【概述】自身免疫性胰岛素受体病（autoimmune insulin receptopathy，AIR），又称 B 型胰岛素抵抗（type B insulin resistance，TBIR）。是由于胰岛素受体自身抗体（insulin receptor auto-antibodies，IRAs） 导致的一种罕见病。AIR 好发于非洲裔美国女性，主要临床表现为高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等，少数患者病程中会出现低血糖。

【概述】β- 酮硫解酶缺乏症（b-ketothiolase deficiency，BKD），又称线粒体乙酰乙酰基辅酶 A硫解酶（T2） 缺乏症（mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase［3-oxothiolase］deficiency），是罕见的常染色体隐性遗传病。由 β- 酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代谢障碍和肝外酮体分解减少引起，临床以酮症、代谢性酸中毒和有机酸尿症为主要特征。

【概述】生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTDD） 是由于生物素酶基因（biotinidase， BTD） 变异引起生物素酶活性下降，导致生物素减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。

【概述】由于心肌细胞离子通道功能障碍而导致的一大类疾病称为离子通道病（cardiac ion channelopathies，CICP）。CICP 可分为遗传性和获得性两大类。遗传性 CICP 是由心脏特定基因缺陷而导致的疾病，如长 QT 综合征（long QT syndrome，LQTS）、短 QT 综合征（short QT syndrome，SQTS）、Brugada 综合征（Brugada syndrome，BrS）、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT） 等。该类疾病能引起多种恶性心律失常，最终导致患者晕厥、心搏骤停，甚至心源性猝死。现主要介绍遗传性离子通道病。

【概述】原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD），又称肉碱转运障碍或肉碱摄取障碍。是由于细胞膜上与肉碱高亲和力的肉碱转运蛋白基因突变所致的一种脂肪酸β 氧化代谢病，为常染色体隐性遗传病。表现为血浆肉碱水平明显降低及组织细胞内肉碱缺乏，引起心脏、骨骼肌、肝脏等多系统损害。近 10 余年来，随着串联质谱的发展和应用， 越来越多的 PCD 患者得到诊断及治疗。

【概述】Castleman 病（Castleman disease，CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症。是一种较为少见的淋巴增生性疾病。1956 年由 Benjamin Castleman 首次报道。临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，可将 CD 分为单中心型（unicentric CD，UCD） 和多中心型（multicentric CD，MCD）。前者往往仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域，有较为明显的全身症状，预后较差。

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT） 是一组遗传性周围神经病。目前已发现的致病基因达 60 余种。其主要特点为慢性进行性、长度依赖的运动及感觉神经病， 最常见表现为下肢起病的、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩…

【概述】瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ） 和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS） 基因突变所致，ASS1 基因（定位在 9p34.11） 突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白（Citrin） 的 SLC25A13 基因（定位在 7q21.3）突变所致，引起尿素循环及 NADH 的转运障碍和相关代谢紊乱。成人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（adult onset type Ⅱcitrullinemia，CTLN2），1 岁内发病则称为 citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency， NICCD），二者为 Citrin 缺乏症不同年龄的两种不同表型。本文将以瓜氨酸血症Ⅱ型为例进行介绍。

先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia，adrenal hypoplasia congenita，AHC） 是由 DAX-1 基因突变导致的 X 染色体连锁隐性遗传病。DAX-1 基因也称为 NR0B1 基因，主要在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺中表达…

【概述】先天性高胰岛素性低血糖血症（congenital hyperinsulinemic hypoglycemia，CHI） 是一种罕见的内分泌疾病。是新生儿期和婴儿早期严重和持续性低血糖的最常见原因，其特征是胰岛素分泌过量或不受血糖调控及反复发作的严重的低血糖，需迅速积极治疗，以避免神经系统后遗症。

【概述】先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome，CMS） 是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后结构的遗传缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS 好发于青少年、儿童和婴幼儿。主要临床特征包括四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根据 CMS 病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征。

【概述】先天性肌强直（congenital myotonia） 是一种幼儿至儿童期起病的遗传性骨骼肌离子通道病。临床表现为横纹肌主动收缩后不能及时放松，在一段时间内持续收缩。根据遗传方式不同，先天性肌强直可分为 Thomsen 型（常染色体显性遗传） 和 Becker 型（常染色体隐性遗传），通常 Becker 型较 Thomsen 型临床表现更重。

【概述】先天性脊柱侧凸（congenital scoliosis，CS） 指由胚胎期脊柱椎体发育异常引起的脊柱畸形。临床定义为由椎体结构异常导致的脊柱侧方弯曲超过 10°。先天性脊柱侧凸可单独存在，也可与其他系统畸形包括心脏、肾脏、脊髓、食管、肛门等共存，或与其他先天性异常导致的器官缺陷综合征伴发，如脊柱肋骨发育不全、Alagille 综合征、Klippel-Feil 综合征、VACTERL 综合征等，发生率占所有先天性脊柱侧凸的 30％ ~60％。

【概述】冠状动脉扩张（coronary artery ectasia，CAE） 是一种少见但容易识别的解剖形态学异常。一般是指心外膜下冠状动脉的弥漫性扩张，超过邻近正常节段的 1.5 倍，超过 2 倍以上的局限性扩张一般被称作冠状动脉瘤。CAE 可以单发，也可以多发，可为囊状（瘤体横径大于长径） 或梭形（瘤体横径小于长径）。50％ CAE 患者合并冠状动脉粥样硬化。单纯性 CAE（图 24-1） 是指排除动脉粥样硬化、血管炎、川崎病、感染性疾病、先天性冠状动脉疾病等病因的不明原因所致者。 Markis 等人根据病变范围将 CAE 分为 4 种类型：Ⅰ型，2 支或 3 支血管弥漫性扩张；Ⅱ型，1 支血管弥漫性扩张，另 1 支血管局限性扩张；Ⅲ型，单支血管弥漫性扩张；Ⅳ型， 单支血管局限性或节段性

【概述】先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病，又称Diamond-Blackfan Anemia(DBA)，是由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于 1 岁以内，表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。

【概述】Erdheim-Chester 病（ECD） 于 1930 年由 Jakob Erdheim 和 William Chester 首次描述， 是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，旧称 “脂质肉芽肿”。在 2017 年版 WHO 组织细胞疾病和巨噬 – 树突细胞系肿瘤分类标准中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH） 共同分为 L 组。

【概述】法布里病（Fabry disease） 是一种罕见的 X 连锁遗传性疾病，由于 X 染色体长臂中段编码 α- 半乳糖苷酶 A（α-Gal A） 的基因突变，导致 α- 半乳糖苷酶 A 结构和功能异常， 使其代谢底物三己糖神经酰胺（Globotriaosylceramide，GL-3） 和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。

概述：家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF） 是一种常染色体隐性遗传病。其致病基因 MEFV 位于16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。

概述：范可尼贫血（Fanconi anemia，FA） 是最常见的遗传性再生障碍性贫血，常染色体或X 连锁隐性遗传。由于基因异常引起基因组不稳定而致病，主要表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和发生恶性肿瘤风险增高。

【概述】半乳糖血症（galactosemia，GAL） 是一种由于半乳糖代谢通路中酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。根据酶缺陷的类型将半乳糖血症分为 3 型：半乳糖 -1- 磷酸尿苷转移酶缺乏型（galactose-1-phosphate uridyltransferase［GALT］deficiency）、半乳糖激酶缺乏型（galactokinase［GALK］deficiency） 和尿苷二磷酸 – 半乳糖 -4- 表异构酶缺乏型（uridine diphosphate galactose-4-epimerase［GALE］deficiency）。其中 GALT 缺乏引起的半乳糖血症相对常见，也被称为经典型半乳糖血症。

【概述】戈谢病（Gaucher disease，GD） 是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性 β- 葡萄糖苷酶） 活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。

【概述】全身型重症肌无力(generalized myasthenia gravis，GMG) 是神经肌肉接头处因自身抗体破坏突触后膜导致神经肌肉接头传递障碍的疾病。临床表现为骨骼波动性无力、不耐疲劳，活动后加重，休息后减轻。症状多分布于眼部、球部、四肢肌肉，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。

【概述】Gitelman 综合征(Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800) 是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白(NCC)功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966 年由美国医生Gitelman 首先报道了该病，但直至 1996 年其致病基因SLC12A3才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统(RAAS) 活化，血压正常或偏低。

【概述】戊二酸血症Ⅰ型(glutaric acidemia type Ⅰ，GA- Ⅰ) 是一种常染色体隐性遗传有机酸血症。由于细胞内戊二酰辅酶 A 脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase，GCDH) 缺陷导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，造成体内大量戊二酸、3- 羟基戊二酸堆积而致病。临床主要表现为大头畸形、进行性肌张力异常和运动障碍。

【概述】糖原累积病(Ⅰ型、Ⅱ型) 均是常染色体隐性遗传病。GSD Ⅰa 型是由于 G6PC 突变使肝脏葡萄糖 -6- 磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。GSDⅠb 型是由于 SLC37A4 基因突变使葡萄糖 -6- 磷酸转移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa 型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。GSD Ⅱ型是由 GAA 突变导致 α-1，4- 葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶体和胞质中， 使骨骼肌、心肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度和病情进展情况可分为婴儿型(infantile-onset Pompe disease，IOPD) 和晚发型(late-onset Pompe diseas，LOPD）。

【概述】血友病(hemophilia) 是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A(hemophilia A，HA) 和血友病 B(hemophilia B，HB) 两种。前者为凝血因子Ⅷ(F Ⅷ) 缺乏，后者为凝血因子Ⅸ(F Ⅸ) 缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

【概述】肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration) 是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13 号染色体的 ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

【概述】1876 年英国医生 John Laws Milton 首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者“肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开”…

【概述】大疱性表皮松解症(hereditary epidermolysis bullosa)，又名半桥粒大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症，是一大类机械性大疱性皮肤病。其临床特征是皮肤或黏膜受到…

【概述】遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是一种罕见的常染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖 -1，6- 二磷酸醛缩酶…

【概述】遗传性低镁血症是一组罕见的表现为血镁降低，伴或不伴其他电解质代谢异常的基因缺陷性疾病，目前已知的致病基因达 10 余种。不同疾病类型的起病年龄、临床表现及预后各不相同。主要包括 Gitelman 综合征、家族性低镁血症合并高钙尿及肾钙沉着症、家族性低镁血症伴继发性低钙血症、常染色体显性遗传低镁血症合并低尿钙、孤立性常染色体隐性遗传低镁血症等。

【概述】伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是由 NOTCH3 基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。本病于 1993 年首次被命名，是最常见的遗传性脑小血管病，以反复皮层下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。

【概述】遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP） 是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。单纯型 HSP 神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP 则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现 HSP 的致病基因超过 70 种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。主要类型与相应致病基因，见表 43-1。 复杂型 HSP 异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，分类上有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型 HSP 是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型 HSP4 型（或 SPG4） 为代表，介绍相关诊疗常规。

【概述】全羧化酶合成酶缺乏症（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCS）是导致多种羧化酶缺乏（MCD） 的病因之一。由于 HLCS 基因突变导致 HLCS 活性下降，催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合的功能下降，从而影响多种羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者生物素治疗效果显著。

【概述】同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸异常堆积，外周血中同型半胱氨酸升高， 即为同型半胱氨酸血症（homocysteinemia） 或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症，homocystinuria） 特指由于胱硫醚 β- 合成酶（cystathionine β-synthase，CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血和尿中异常增高，又称经典型同型半胱氨酸血症。

【概述】家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） 是由低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）HoFH 是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C 水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 的倾向。

【概述】亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease，HD) 又称亨廷顿病，是一种隐匿起病，以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传。其致病是由位于 4 号染色体短臂的亨廷顿基因IT15(interesting transcript 15) 上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。

【概述】高鸟氨酸血症 – 高氨血症 – 同型瓜氨酸尿症（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia- homocitrullinuria Syndrome，HHHS） 是由位于 13q14 染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因突变引起的一种常染色体隐性遗传病。因鸟氨酸转移蛋白 1（ornithine transporter 1，ORNT1） 缺乏，导致尿素循环功能障碍。HHHS 是一种具有高度临床变异性的异质性疾病，轻型临床表现为学习困难和轻微神经系统受累症状，重型表现为昏迷、嗜睡、肝脏体征和癫痫发作。新生儿期发病的患者具有严重的临床表现，除此之外，没有证据表明发病年龄与疾病严重程度之间存在直接关系。

【概述】高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA) 是由于苯丙氨酸羟化酶(phenyla- lanine hydroxylase，PAH) 缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4) 缺乏，导致血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)  增高的一组最常见的氨基酸代谢病。血 Phe 浓度 >120μmol/L(>2mg/dl) 及血 Phe 与酪氨酸(tyrosine，Tyr) 比值(Phe/Tyr) >2.0 统称为 HPA。

【概述】低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP） 是一种以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、血液及骨骼碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传性疾病。乳牙过早丧失是 HPP 患儿的主要临床特征，碱性磷酸酶缺乏是 HPP 患者代谢异常和骨骼系统损害发病机制中的关键。

【概述】低血磷性佝偻病（hypophosphatemic rickets） 是一组由于各种遗传性或获得性病因导致肾脏排磷增多，引起以低磷血症为特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率。发生在儿童期称为佝偻病，主要表现为方颅、鸡胸、肋骨串珠、四肢弯曲畸形（O 形或 X 形腿）、生长迟缓等。成人起病者称为骨软化症，表现为乏力、体型改变、身材变矮、多发骨折、骨痛，甚至致残等。

心肌病是一组异质性心肌疾病，由各种不同原因(常为遗传原因) 引起，伴有心肌机械和(或) 心电活动障碍，常表现为不适当心室肥厚或扩张，可导致心功能不全或心血管死亡。原发性心肌病是指病变仅局限在心肌，根据发病机制，又分为遗传性、遗传和非遗 传混合性及获得性 3 种。

【概述】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH)，是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS) 和嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH)。

【概述】特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH) 指一类无明确原因、以肺血管阻力进行性升高为主要特征的恶性肺血管疾病，不伴随任何可能导致该种情况的基础疾病，患者往往合并不同程度右心功能衰竭甚至死亡。

【概述】特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病。病变主要局限于肺部，好发于中老年男性，其肺组织学病理和(或) 胸部高分辨率 CT(HRCT) 特征性地表现为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。

【概述】IgG4 相关性疾病（IgG4 related disease，IgG4-RD） 是一类原因不明的慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病。主要特征为血清 IgG4 水平显著增高，受累器官组织由于大量淋巴细胞和 IgG4 阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或结节 / 硬化性病变。

先天性胆汁酸合成障碍(inborn errors of bile acid synthesis，IEBAS) 是由于合成两种主要胆汁酸所必需的酶存在遗传缺陷，而引起先天性胆汁酸合成障碍。胆汁酸合成过程中需要至少 14 种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生

【概述】异戊酸血症(isovaleric acidemia，IVA) 为一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A 脱氢酶(isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD)缺乏引起， 导致异戊酸、3- 羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积。有机酸蓄积及酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。IVA 患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH)，是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起，表现为不孕不育和青春不发育。伴有嗅觉丧失的 IHH，称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)。卡尔曼综合征是 IHH 的一种亚型，疾病的治疗原则和 IHH 完全一样

【概述】朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH) 是一种组织细胞疾病，旧称“组织细胞增生症 X”。2017 年版 WHO 组织细胞疾病和巨噬 – 树突细胞系肿瘤分类标准中将其与 Erdheim-Chester 病(ECD) 共同分为 L 组。目前认为是 LCH 是一种炎性髓系肿瘤。

【概述】莱伦综合征（Laron syndrome），又称原发性生长激素不敏感综合征（primary growth hormone insensitivity syndrome，GHIS），是一类罕见的导致身材矮小、代谢异常等临床表现的常染色体隐性遗传病，由于生长激素受体（growth hormone receptor，GHR） 或受体后信号通路上相关基因突变所致，虽然生长激素的合成和分泌正常或高于正常水平，但生长激素的生物学作用降低或缺失导致胰岛素样生长因子（insulin-like growth hormone-1，IGF-1） 水平低下。

【概述】Leber 遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy，LHON) 是一种由线粒体DNA 突变所引起的母系遗传性视神经萎缩。好发于青年男性。主要临床表现为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，疾病早期视盘充血、毛细血管扩张，进展至后期出现视神经萎缩。

【概述】长链 -3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency，LCHADD) 是一种脂肪氧化缺陷的线粒体疾病。是由于编码长链 3- 羟基辅酶 A 脱氢酶的基因突变导致的常染色体隐性遗传病。1989 年由 Wanders 首次报道。该病临床表现多样，主要受累脏器有心脏、肝脏和骨骼肌，常见的症状有低酮性低糖昏迷、心肌病、横纹肌溶解、外周神经病变及视网膜病变。

【概述】淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)，又称淋巴管平滑肌瘤病，是一种罕见的以肺部弥漫性囊性病变为特征的多系统肿瘤性疾病。几乎所有 LAM 均发生于女性， 尤其以育龄期女性为主，男性 LAM 病例极其罕见。LAM 的主要临床特征包括呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)。LAM 分为两类，包括无遗传背景的散发型 LAM(S-LAM) 和与遗传性疾病结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC) 相关的LAM(TSC-LAM)。

【概述】赖氨酸尿蛋白不耐受症(lysinuric protein intolerance，LPI) 是一种常染色体隐性遗传病。是由 SLC7A7 基因突变造成双碱基氨基酸(赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸) 的质膜转运缺陷导致多脏器受累的疾病。临床表现为厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿、肾功能不全、骨质疏松和精神神经症状等。

【概述】溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(lysosomal acid lipase deficiency，LALD) 是由于 LIPA 基因突变使溶酶体酸性脂肪酶缺乏，导致胆固醇酯和三酰甘油在肝、脾、肾上腺及心血管系统等组织贮积，为罕见的常染色体隐性遗传病。根据发病年龄和临床表现不同，分为婴儿期起病的 Wolman 病(Wolman disease，WD)和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病(cholesterol ester storage disease，CESD)。

枫糖尿症(maple syrup urine disease，MSUD) 是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。由于支链酮酸脱氢酶复合体(branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD) 缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积

马方综合征(Marfan syndrome，MFS) 是一种常染色体显性结缔组织遗传病。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。是最早由法国儿科医生 Marfan 在 1896 年首先提出的一种间质组织先天性缺陷。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指(趾) 样，又称蜘蛛指(趾) 综合征，之后又由其他医生补充了眼与心脏改变以及家族史

【概述】McCune-Albright 综合征(MAS) 是一种以内分泌功能紊乱(如非促性腺激素释放激素依赖型性早熟、高泌乳素血症、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症等)、骨纤维异样增殖症以及皮肤牛奶咖啡斑为典型表现的一种临床综合征。由 McCune 和 Albright 于 1936 年和 1937 年分别在不同杂志首先报道。

中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MCADD) 是由于中链酰基辅酶 A 脱氢酶功能缺陷，中链脂肪酸β氧化受阻，导致能量生成减少和毒性代谢中间产物蓄积引起的疾病，属于常染色体隐性遗传代谢病。该病于 1983 年由 Rhead 等首次报道，1986 年致病基因被成功定位和克隆

甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)又称甲基丙二酸尿症(Methylmalonic aciduria)，是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。MMA 由甲基丙二酰辅酶 A 变位酶(methylmalonyl CoA mutase，MCM)或其辅酶钴胺素(cobalamin， Cbl；也即维生素 B12，VitB12) 代谢缺陷所导致

【概述】线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因(mitochondrial DNA  mtDNA) 或细胞核基因(nuclear DNA  nDNA) 发生突变，导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。

黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS) 是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖(亦称酸性黏多糖，glycosaminoglycan，GAGs) 的酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等

【概述】多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy，MMN) 是一种发病机制尚未完全明确的多发单神经病变。目前发现与免疫机制介导的周围神经郎飞结处神经兴奋传导受阻， 从而引起周围神经功能和结构异常相关。临床特征为隐袭起病，阶段性加重或逐渐进展， 也可有长时间的稳定，早期上肢神经受累多见，表现为不对称性肢体远端为主的无力、萎缩，无客观感觉障碍。该病病程相对良性，但随着病情的进展，最终可导致肌肉无力萎缩而致残。

【概述】多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MADD)，又称为戊二酸血症Ⅱ型(glutaric acidemia Ⅱ) 或戊二酸尿症Ⅱ型(glutaric aciduria Ⅱ)，是基因缺陷导致线粒体中电子传递黄素蛋白(ETF) 或电子传递黄素蛋白脱氢酶(ETFDH) 功能障碍所致的脂肪酸氧化代谢紊乱。属于常染色体隐性遗传病。

【概述】多发性硬化（multiple sclerosis，MS） 是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。

【概述】多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA) 是一种成年发病的、致死性的神经退行性疾病。表现为进行性自主神经功能衰竭、帕金森症、小脑性共济失调和锥体束征的多种组合。脑病理可见少突胶质细胞胞质内 α- 突触核蛋白阳性的嗜酸性包涵体(GCI)，并伴有橄榄、脑桥、小脑萎缩或黑质纹状体变性。

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy，DM) 是以肌强直现象(主动或被动肌肉收缩后无法及时放松) 和肌肉进行性无力萎缩为主要特点的进行性肌营养不良类型。除肌肉受累外，强直性肌营养不良累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、内分泌系统和中枢神经系统

【概述】N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症(N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGSD) 是一种尿素循环障碍的遗传代谢病，为常染色体隐性遗传。NAGSD 患者由于血氨清除障碍导致高氨血症及相关临床表现及并发症。

【概述】新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus，NDM) 是指出生后 6 个月内出现的一种罕见的单基因糖尿病，也有部分 NDM 在出生 6 个月后发病的病例报道。常以糖尿病酮症酸中毒或血糖明显升高起病。该病可进一步细分为永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM) 和暂时性新生儿糖尿病(transient neonatal diabetes mellitus，TNDM)。

【概述】视神经脊髓炎(optical neuromyelitis，NMO) 是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由 Devic(1894) 首次描述，故亦称为 Devic 病。近年来，越来越多研究显示 NMO 临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累， 因此，2015 年国际 NMO 诊断小组对 NMO 的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD) 这一术语代替过去的NMO。

【概述】尼曼匹克病(Niemann-Pick  disease，NPD) 也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病，主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。根据不同的临床表现及不同致病基因，NPD 主要包括 A/B 型(NPD-A/B) 和 C型(NPD-C)。NPD-A(MIM 257200)/B(MIM 607616) 型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，是由于 SMPD1 基因突变所致。NPD-C 是因 NPC1  或 NPC2 基因突变导致胆固醇转运障碍所致。

【概述】非综合征型耳聋属于遗传性耳聋的常见类型。是由于基因组一种或多种异常导致听觉通路(尤其内耳) 发生病变从而引起听功能障碍，同时不伴有其他系统异常的耳聋。

【概述】努南综合征(Noonan syndrome) 是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病。典型临床表现包括特征性面容、矮小、先天性心脏病和骨骼异常等。目前已知的致病基因包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF 和MAP2K1 等。

【概述】鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD） 是尿素循环障碍中最常见的一种遗传性代谢病，是由于鸟氨酸氨甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC） 基因突变导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传代谢性疾病。本病又称为“高氨血症 2 型”，属于 X 连锁不完全显性遗传代谢病。

【概述】成骨不全症(osteogenesis imperfecta，OI) 又名脆骨病，是最常见的单基因遗传性骨病，是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量减少或质量异常，从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的骨骼疾病。多数呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传，罕有 X 染色体伴性遗传。

【概述】发病年龄小于 50 岁的帕金森病被称为早发型帕金森病(early-onset Parkinson’s disease，EOPD)，发病年龄在 21~50 岁为青年型帕金森病(young-onset Parkinson’s disease，YOPD)，21 岁以前发病的被称为少年型帕金森病(juvenile parkinsonism，JP)。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH) 是一种后天获得性溶血性疾病。该病源于造血干细胞 PIG-A 基因突变引起一组通过糖肌醇磷脂(glycosylphosphatidylinositol，GPI) 锚连在细胞表面的膜蛋白的缺失，导致细胞性能发生变化。异常细胞缺乏 GPI 连接蛋白，从而对补体敏感

【概述】黑斑息肉综合征，也称波伊茨 – 耶格综合征(Peutz-Jeghers Syndrome，PJS)，是一类罕见的常染色体显性遗传性疾病。其主要临床表现包括口唇黏膜、四肢末端皮肤色素沉着，全胃肠道多发息肉，以及伴随的以胃肠道癌症为主的癌症易感倾向。2018 年 5 月国家卫生健康委员会等 5 部门联合制定的《第一批罕见病目录》将本病收录其中 。

【概述】苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 是由于苯丙氨酸羟化酶(phenyalanine hydroxylase，PAH) 缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe) 浓度增高，并引起一系列临床症状的常染色体隐性遗传病。苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症的主要类型。

【概述】POEMS 综合征是一种罕见的单克隆浆细胞疾病。名称中的五个英文字母分别代表了疾病的 5 种主要表现，P：多发性神经病；O：脏器肿大；E：内分泌异常；M：单克隆免疫球蛋白；S：皮肤改变。

【概述】卟啉病(Porphyria) 是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体［如δ- 氨基 -γ- 酮戊酸(δ-ALA) 和卟胆原(PBG)］浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类疾病。卟啉病有 3 种分类方式，按卟啉生成的部位可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病；按遗传方式可分为遗传性和获得性卟啉病。

【概述】Prader-Willi 综合征(Prader-Willi syndrome，PWS) 是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。该病的临床表现复杂多样，各年龄段特点不同。主要临床特点包括严重的新生儿期肌张力低下，喂养困难，外生殖器发育不良，随后出现食欲亢进、病态肥胖、固执和脾气暴躁及学习障碍。

【概述】原发性联合免疫缺陷病(primary combined immunodeficiency，CID) 是一组以T/B 细胞缺陷为主，同时可伴有不同程度其他细胞缺陷的异质性疾病。至 2017 年已发现 49 种不同基因突变可导致该病。CID 中最为严重的类型称为严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodefiency，SCID)，常引起 T 细胞数量显著降低甚至缺如，B 细胞和 NK 细胞不同程度降低或功能异常，临床常表现为出生后 2~5 个月内出现生长发育停滞、持续性腹泻、明显细菌感染、鹅口疮、肺囊虫肺炎和播散性卡介苗感染等。SCID 中以 IL2RG 所致 X 连锁严重联合免疫缺陷病(X-linked severe combined immunodeficiency disease，X-SCID) 最为常见。

【概述】肌张力不全是一种运动障碍。其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动或(和) 姿势，常重复出现。肌张力不全性运动一般为模式化的扭曲动作，可以呈震颤样。肌张力不全常因随意动作诱发或加重，伴有肌肉兴奋的泛化。原发性遗传性肌张力不全(primary hereditary dystonia) 是一组以肌张力不全为主要表现的基因缺陷性疾病，目前已发现 20 余种致病基因。

【概述】原发性轻链型淀粉样变是一种由具有反向 β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内，并造成相应器官功能异常的系统性疾病。

【概述】进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC) 是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为 3 型，包括 PFIC-1 型、PFIC-2 型和PFIC-3 型。

【概述】进行性肌营养不良(progressive muscular dystrophy) 是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。可伴有中枢神经系统、心脏、骨骼、呼吸及胃肠道受累。不同类型起病时间、进展速度、受累范围、严重程度差异很大。遗传方式分为X 连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。目前已发现的致病基因达数十种。主要类型与相应致病基因见表 98-1。 本组疾病虽有一定共性，但不同疾病诊治原则有很大不同。下面以代表性疾病Duchenne/Becker 型肌营养不良(DMD/BMD) 介绍相关诊疗常规。

【概述】丙酸血症(propionic acidemia，PA) 又称丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏症(Propionyl- CoA carboxylase deficiency)、酮症性高甘氨酸血症(Ketotic hyperglycinemia) 或丙酸尿症(Propionic aciduria)，是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA 由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶 A 羧化酶(PCC) 基因 PCCA 或 PCCB 缺陷所致。PCC 缺乏可导致体内丙酰辅酶A 转化为甲基丙二酰辅酶 A 异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。

【概述】肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP) 是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。

【概述】囊性纤维化(pulmonary cystic fibrosis，CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR) 基因突变导致的多系统疾病。以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。

【概述】视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP) 是一组以进行性视网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜变性疾病，具有显著临床及遗传异质性。

【概述】视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB) 是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。分为遗传型和非遗传性型。遗传型约占 45%，其中主要是双眼患者或有家族史者(大约 10% 的 RB 有家族史)，还有部分单眼患者以及三侧性 RB 患者(双眼 RB 合并松果体瘤)；大多数单眼患者属非遗传型。遗传型 RB 临床上呈常染色体显性遗传，子代有大约 50% 遗传该肿瘤的风险。

【概述】重症先天性粒细胞缺乏症(severe congenital neutropenia，SCN) 是一种以低水平粒细胞(<0.2×109/L) 为特征的免疫缺陷病，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。

【概述】Dravet 综合征(Dravet syndrome，DS)， 早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)，但之后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作。2001年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 将其正式命名为 Dravet 综合征。DS 是一种临床少见的癫痫综合征，以婴儿期起病、发作形式多样、精神运动发育迟滞、药物难治性等为主要特征，是难治性癫痫的代表综合征。

【概述】镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease，SCD） 是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb） 病。由于 β- 肽链第 6 位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白 S（hemoglobin S， HbS） 异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。镰状细胞综合征通常用于描述与镰状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS 与其他异常血红蛋白的双杂合子状态 3 种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述 HbS 的纯合状态。

Silver-Russell 综合征(Silver-Russell syndrome，SRS) 是一类先天的临床和遗传特征异质性较强的与印迹基因相关疾病。1953 年由 Dr.Henry Silver 最早报道，1954 年Dr.Alexander Russell 也报道了类似临床表现的患者。20 世纪 70 年代后将具有宫内发育迟缓、出生后生长障碍和特征性面容及体征的患者命名为 Silver-Russell 综合征

【概述】谷固醇血症(sitosterolemia)，通常被称为植物固醇血症或豆固醇血症(phytosterolemia)，是一种罕见的常染色体隐性遗传的脂质代谢异常疾病。过量植物固醇被吸收后，刺激巨噬细胞产生炎症因子，促进泡沫细胞和斑块的形成。患者通常会出现肌腱或皮下的多发性黄瘤、动脉粥样硬化、早发性冠心病和关节炎等。实验室检查可发现血浆植物固醇含量升高、溶血性贫血、巨大血小板和转氨酶升高。

【概述】肯尼迪病，又称脊髓延髓肌萎缩症(spinal bulbar muscular atrophy，SBMA)，是一种 X连锁隐性遗传的神经系统变性病。患者表现为不同程度的下运动神经元损害、感觉障碍及内分泌系统异常，后者包括男性乳房发育、不育以及糖尿病等。该病是由染色体 Xq11-12 上的雄激素受体(androgen receptor，AR)基因第 1 号外显子 CAG 重复序列异常扩增所致， 具体发病机制尚不十分明确。

【概述】脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA) 是由于运动神经元存活基因 1(survival motor neuron gene 1，SMN1) 突变导致 SMN 蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA 以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。

【概述】脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA) 是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类型的 SCA 为常染色体显性遗传，因相应基因外显子三核苷酸(CAG) 数目异常扩增产生多谷氨酰胺聚集所致。此后又发现了常染色体隐性遗传、X 连锁遗传和线粒体遗传(NARP、MERRF) 的类型。目前已发现数十种SCA 致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。主要 SCA 亚型与相应致病基因，见表 111-1。 主要常染色体显性遗传SCA 为SCA1(ATXN1)、SCA2(ATXN2)、SCA3(ATXN3)、SCA6(CACNA1A)、SCA7(ATXN7)，主要常染色体隐性遗传共济失调致病基因为 FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪(锥体束损害)和共济失调(小脑损害)都较为突出，称为痉挛性共济失调(spastic ataxia，本章节不作详述)，在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。下面我们以经典的常染色体显性遗传 SCA 中最常见的亚型——SCA3 为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。

【概述】系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc) 是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。SSc 主要可以分为局限皮肤型 SSc(lcSSc) 和弥漫皮肤型 SSc(dcSSc)，此外还有无皮肤硬化的硬皮病(sine scleroderma) 和重叠综合征(overlap syndrome)。由于该病发病率低，临床表现复杂多样，有内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治充满挑战。

【概述】四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency，BH4D) 是芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4) 的合成或代谢途径中酶的先天性缺陷导致的氨基酸代谢障碍，导致神经递质合成受影响，出现高苯丙氨酸血症以及严重的神经系统损害症状和智能障碍。较常见的 BH4D 分为 6- 丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(6-pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency，PTPS)、二氢蝶啶还原酶缺乏症(dihydropteridinereductase deficiency，DHPR)，较少见的是鸟苷三磷酸环水解酶缺乏症(guanosine triphosphate cyclohydrolase deficiency，GTPCH)、蝶呤 -4a- 二甲醇胺脱水酶缺乏症(pterin 4α-carbinolamine dehydrogenase deficiency，PCD) 及墨蝶呤还原酶(sepiapterin reductase deficiency，SR) 缺乏症。

【概述】结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC) 是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约 1/3 成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病(LAM)。

【概述】酪氨酸血症(tyrosinemia) 是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为 3 种类型。酪氨酸血症Ⅰ型，也被称为肝肾酪氨酸血症(hepatorenal tyrosinemia，HT-1)，为延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase，FAH) 缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。酪氨酸血症Ⅱ型，为酪氨酸氨基转移酶(tyrosine aminotransferase，TAT) 缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。酪氨酸血症Ⅲ型，极为罕见，为4- 羟基苯丙酮酸双加氧酶(hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD) 缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。鉴于酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大，本文将主要介绍酪氨酸血症Ⅰ型。

【概述】极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD) 是由于编码细胞线粒体内脂肪酸 β 氧化中的关键酶极长链酰基辅酶 A 脱氢酶VLCAD 的基因 ACADVL 突变所致的常染色体隐性遗传病。

【概述】威廉姆斯综合征(Williams syndrome，WS)，又称 Williams-Beuren 综合征(Williams- Beuren syndrome，WBS)，是一种由于 7q11.23 区域 1.5-1.8Mb 基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。

【概述】湿疹 – 血小板减少 – 免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS) 是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式，临床可表现为典型WAS、X 连锁血小板减少症(X-linked thrombocytopenia，XLT)、间歇性 X 连锁血小板减少症(intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT) 和 X 连锁粒细胞减少症(X-linkedneutrapenia，XLN)几种不同临床类型。其中XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点， 主要表现为先天性中性粒细胞减少。

【概述】X 连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA) 是由于人类 Bruton’s 酪氨酸激酶(Btk) 基因突变，使 B 细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性 B 细胞缺陷的典型代表。

【概述】肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy，ALD) 是过氧化物酶体功能异常导致的脂代谢异常疾病。临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘病变和肾上腺皮质功能不全。该病有两种遗传方式：①新生儿期发病的常染色遗传，较为少见；②儿童或青年期发病的Ｘ连锁隐性遗传。本病较为罕见，预后差，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退、行为异常、运动障碍为主要表现。治疗以替代治疗为主，对于 ALD 患者应早诊断， 并积极干预，以尽量提高患者的生活质量，延长生命。

【概述】X 连锁淋巴增生症(X-linked lymphoproliferative disease，XLP)，又称 X 连锁淋巴组织增生综合征，包括 XLP1 和 XLP2 两个亚型。XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子(signaling lymphocyte activation molecule，SLAM) 相关蛋白(SLAM-Associated Protein，SAP) 的 SH2D1A 基因突变所导致的一种 X 连锁隐性遗传病，以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。 XLP2 即 X 连锁凋亡抑制因子(X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP) 缺陷。其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对 SH2D1A 基因突变导致的 XLP1 展开论述。