仿制药一致性评价研究工作中的专利挖掘点(附30件案例)

 

本文结合研发的三大部门—(原料)合成、制剂、分析,从三方面探讨仿制药一致性评价研究工作中的专利挖掘点。
作者 | 蔡超 殷晶莉
编辑 | 玄袂
影响产品一致性的关键因素主要有:(1)原料:不同来源的原料的合成工艺不同,导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异;(2)制剂处方:使用的辅料的种类不尽相同,或者种类相同但型号不同,或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异;(3)制剂工艺:制备工艺可能存在差异,如干法制粒、湿法制粒、粉末直压、沸腾制粒、挤出滚圆、热熔挤出等。

针对上述因素,本文结合研发的三大部门—(原料)合成、制剂、分析,从三方面探讨仿制药一致性评价研究工作中的专利挖掘点。虽然专利技术只要有一方面具有突出效果就具备获取专利授权的可能性,但是药物某一性能的改变可能带来多方面的影响,如原料药粒径的控制可能改变制剂溶解度、稳定性等,因此,以下各个专利挖掘切入点难以避免有重复交叉,并不是严格割裂的。

一、原料药

01简溶解度

1.溶解度

为确保仿制药的质量疗效与原研相当,仿制药的溶解度是不得不考虑的因素。通过自研产品与参比制剂进行充分的对比研究,进行不同介质中溶出曲线的对比研究、建立体内外相关性研究,调整处方/工艺,保证自研制剂与被仿制品在不同溶出介质中溶出曲线的一致性,可极大的提高仿制药通过一致性评价的成功率。仿制药溶解度能否与原研一致,虽然与制剂处方/工艺关联性较大,但与原料药的物化性质也不是没有关联,其中原料药粒径、晶型等是需要重点关注的,也容易产生自主知识产权。

(1)原料药粒径

原料药粒径可能影响制剂的溶出速率、生物利用度、稳定性,受影响的制剂主要为固体制剂和混悬剂。通过逆向工程无法获得原研粒径数据,但为了制剂溶出与原研药一致,提高仿制药通过一致性评价的成功率,需要考虑调整或控制粒径,一般而言,颗粒越小表面积越大,溶出越快,吸收越好,减小粒径有可能对生物利用度产生积极的作用。此外,从安全角度讲,粒径范围未得到合理控制,则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况,尤其针对难溶性药物,溶出过程往往为吸收过程的限速过程。

介于上述情况,通过减小粒径提高制剂溶出速率或是生物利用度已经是公知常识,然而有些药物制备所得原料药颗粒度大,需要破碎后再成制剂。因此,这方面的专利挖掘建议着眼于粒径控制的方法,而不能企图仅通过限定API的粒径获得制剂处方专利授权(除非本领域有反面教导)。

例如,浙江华海药业股份有限公司2018年2月10日申请的专利CN108329247A一种小颗粒度左乙拉西坦的制备方法,背景技术提到现有技术中获得的左乙拉西坦颗粒度较大,晶体成块状,产品的振实密度较小,通常需要采用气流粉碎等手段将产品颗粒破碎后再进行 制剂工作,工艺操作步骤多且复杂,同时被破碎的左乙拉西坦晶体形态差,储存运输过程中溶剂结块、吸水,导致商业化生产成本增高,产能受限。因此,该专利提供了一种小颗粒度左乙拉西坦的制备方法,包括将左乙拉西坦溶解在良性溶剂中后滴加至不良溶剂中,滴加完毕,保温析晶,过滤,烘干,操作简单,制备的左乙拉西坦粒径小、振实密度高、易于压片。

值得一提的是,虽然减小粒径利于成药,利于吸收,但获得大粒径原料药的方法也不是不具备专利性。

例如,成都倍特药业股份有限公司2017年4月25日申请的专利CN107417727A—一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法,考虑到重结晶分离纯化中析出的固体颗粒粒径太小,为了尽可能将杂质和产品分开,同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走,就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心,而过滤介质孔径过小,不利于快速的将固体和液体分离,会导致产品中含有较多杂质;且离心机每提高一个阶梯的离心速度,在强大的离心力下,对设备、技术要求均有巨大挑战,成本将大幅增加。因此,该专利申请中改进产品析晶采用的溶剂种类和比例,优化析晶各个参数,前后步骤相互协同,并采用温度振荡析晶的方式,从而使工艺操作简单,产品质量可控,将常规析晶工艺获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径由10~20微米提高到100~500微米,降低生产能耗,同时使得产品纯度达到99.5%以上。

(2)晶型

多数化学药物存在多晶型现象,一般而言,药物是以无定形物或结晶形式存在,晶型是影响药物理化性质(如溶解度、稳定性等)和活性的重要因素。对于多晶型药物,不同的结晶形式可具有不同的理化特性,同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

为确保仿制药的质量疗效与原研相当,通过一致性评价,仿制药厂家通常会选择与原研一致的API晶型。但研发过程中发现新的效果显著优于现有技术的晶型,通常会申请专利保护自主知识产权。

例如,四川海思科制药有限公司2014年11月12日申请的专利CN105646584B—替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C和晶型D以及替诺福韦艾拉酚胺晶型a具有简便的制备方法;HPLC纯度可达99%或99.5%以上;具有较良好的稳定性和制剂适应性等优点。这些优势有利于用它们制成相应的制剂,比如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与有效性。

(3)原料的溶媒化物

某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物:溶媒是水则称为水合物,无水称为无水物,这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为 水合物<无水物<有机溶媒化物。

02纯度

为提高仿制药通过一致性评价的成功率,需要尽可能的保证原料药杂质谱与原研一致,此外,提高原料药纯度,尽可能的减少杂质也是保证药品质量的基本要求。

控制杂质含量的途径很多,最常见的是获得原料药粗品后进行纯化精制,还有的是控制中间体的纯度,其根本是对杂质进行溯源,从源头减少杂质的产生,难点和可产生专利的地方在于具体控制杂质含量的工艺方法,这方面专利是仿制药挖掘中最常见的。

受限于原料的物化性质,获得原料药粗品后再进行精致纯化可能成本和工艺难度较高,而通过结晶纯化中间体可有效降低成品原料质量风险。

例如,浙江华海药业股份有限公司2016年11月10日申请的专利CN106938981A—一种奈韦拉平中间体球形晶体的制备方法,该专利提到“现有技术没有对重要的中间体化合物II进行有效的纯化,这无疑会导致最终合成得到的奈韦拉平杂质偏高、降低奈韦拉平的质量,对成品进行重结晶又会导致成本的显著上升”,该专利方法直接采用反应溶剂作为结晶溶剂,通过控制结晶体系的浓度、结晶方式、成核速度,使得化合物II以球状晶体稳定的从溶液体系中析出,所得化合物II的晶体在溶剂残留、堆密度和流动性等均能有效的满足工业化生产的需要,同时通过结晶纯化的化合物II纯度更高,有效降低了后续奈韦拉平成品的质量风险。

又如,齐鲁制药有限公司2011年10月9日申请的专利CN103030599B—吉非替尼中间体及其制备方法,该方法所制备的中间体为一种晶体形状,收率高,纯度高,能够有效去除现有工艺难以去除的杂质,对于制备高纯度吉非替尼有十分积极的意义。

原料药中的杂质种类、含量与合成路线关系密切,因此,一般而言,为了保证原料药杂质谱与原研一致,研发过程中首选与原研合成路线相同的工艺。这种研发动向极大限制了仿制药研发中的专利产出,但也并非没有可挖掘点,毕竟原研不会将详细的合成工艺、优选的工艺参数和试剂公开,可能由于原研专利数据的误导性,按照原研公开的方法不一定能够获得理想的原料。此时,通过控制反应物的物化性质或是加入一些现有技术没有公开的试剂参与反应,克服现有技术的缺陷是仿制药研发中常有的专利挖掘点。

例如,齐鲁制药有限公司2011年9月28日申请的专利CN103012290B—一种高纯度吉非替尼的制备方法,该方法包括将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II加入到N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入粒度d(0.5)≤50μm的碳酸钾,无水硫酸钠或无水硫酸镁,N-(3-氯丙基)吗啉,加热反应,经后处理得到吉非替尼。该发明的方法通过控制碳酸钾的粒度,以及加入无水硫酸钠或无水硫酸镁,解决了规模化生产中反应时间长,杂质多的问题,且操作简单,易于精制,产品收率高,纯度高,适合工业化生产。

又如,齐鲁制药有限公司2011年12月5日申请的专利CN103130729B—一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法,该方法加入固体碳酸盐或固体碳酸氢盐,解决了氯代试剂及反应生成的酸性物质残留的问题,大大减少了后续反应杂质的生成,同时解决了后处理过程中产物遇水易分解的缺陷,以及某些碱性条件导致产物降解及乙酰基脱落的问题。

03成药稳定性

原料药的纯度并不是一直不变的,也并非纯度高就一定适合成药,为保证原料药存储过程中物化性质不变,成药时仿制药质量疗效与原研相当,还需要确保原料药的稳定性良好,易于成药,例如吸湿性小、流动性良好,影响因素有晶型、盐型、合成工艺等。

(1)吸湿性

吸湿性是在固体表面吸附水分的现象,与原料药的稳定性息息相关,有时也会影响到制剂处方的选择以及制剂制备工艺。临界相对湿度(critical relative humidity,CRH)是水溶性药物的固有特征,药物吸湿性大小的衡量指标。CRH越小则越易吸湿,反之,则不易吸湿。水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时,缓慢发生变化,没有临界点。

控制吸湿性的途径较多:

例如,正大天晴药业集团股份有限公司2016年11月28日申请的专利CN108117570A—一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法,提供的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好、吸湿度小、流动性好等优点。

又如,成都倍特药业股份有限公司2017年1月22日申请的专利CN108341841A—一种替诺福韦艾拉酚胺与门冬氨酸的盐,提供的替诺福韦艾拉酚胺门冬氨酸盐(尤其是摩尔比1:1的盐),其吸湿性低,并且具有良好的稳定性、溶解性等成药性质。

(2)流动性

有些原料药粉体性质松散,能自由流动;有些原料药粉体则有较强的粘着性,粘结在一起不易流动。原料药粉体的流动性是粉体的重要性质之一,对于成药工作意义重大,例如散剂分包,胶囊剂充填、片剂压片分剂量等均受粉体流动性的影响。

粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、孔隙率等有关,加上颗粒之间的内摩擦力和粘附力等的复杂关系,其流动性不能用单一的值来表达,休止角是检验粉体流动性好坏的最简便方法。粉体流动性越好,休止角越小;粉体粒子表面粗糙,粘着性越大,则休止角也越大。

药物或辅料的流动性好坏,首先与其本身的特性有关,除此之外,粉体的其它特性如粒子的大小及其分布、粒子的形态、粒子表面粗糙程度等对流动性也有显著的影响。

一般认为,当粒子的粒径大于200μm的时候,粉体的流动性良好,休止角较小;当粒径在200~100μm范围时,为过渡阶段,随着粒径的减小,粉体比表面积增大,粒子间的摩擦力所起的作用增大,休止角增大,流动性变差;当粒径小于100μm时,其粘着力大于重力,休止角大幅度增大,流动性差。粉体的粒度分布对其流动性也有影响。粒径较大的粉体流动性较好,但在其中加入粒径较小的粉末,能使流动性变差,加入的细粉量越多,粒径越小,对休止角的影响越大。反之,在流动性不好的细粉末中加入较粗的粒子,可克服其粘着性,使其流动性得到改善。

粒子形态及其表面粗糙性粒子呈球形或近似球形的粉体,在流动时,粒子较多发生滚动,粒子间摩擦力小,所以流动性较好;而粒子形态明显偏离球形,例如呈针状或片状,粉体流动性时,粒子间摩擦力较大,流动性一般不好。粒子表面粗糙,也会增加流动的困难。一般粒子形状越不规则,表面越粗糙,其休止角越大,流动性就越差。

含湿量粉体在干燥状态时,其流动性一般较好。由于粉体在相对湿度较高的环境中吸收一定量的水分后,粒子表面吸附了一层水膜,由于水的表面张力等的作用,使得粒子间的引力增大,流动性变差。一定范围内吸湿量变大,休止角越大,流动性变差;但当粉体吸湿超过一定量后,吸附的水分消除了粒子表面粘着力而起润滑作用,休止角减小,流动性增大。含湿量对流动性的影响因粉体品种的不同而不同。

因此,可以从上述这些方面考虑研发技术的可专利性。

例如,石药集团欧意药业有限公司2015年6月29日申请的专利CN104910222B—阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法,发现现有技术中得到的阿奇霉素结晶产品都存在诸如稳定性不高,纯度较低,吸湿性较强,流动性差的问题,提供了一种阿奇霉素新晶型化合物,休止角测定结果表明,该新晶型化合物具有良好的流动性,更适合药品制造和长期储存。

又如,深圳信立泰药业股份有限公司2014年12月31日申请的专利CN104817571B—一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法,该专利申请人发现现有技术中采用单一2-丁醇溶剂体系并不利于球形结晶的形成,后续需要较长时间、较高温度烘干,其制备得到硫酸氢氯吡格雷的形态为杂乱无章的粉体,在现有技术的基础上,申请人通过控制用于成盐的硫酸的浓度、加入方式和加入速度,在缩短工艺时间的同时,使得硫酸氢氯吡格雷以球状稳定从溶液体系中析出,所得硫酸氢氯吡格雷在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均符合后续制剂工艺的需要。

04成本

在能保证获得符合质量标准的原料药的前提下,原料药的制备成本也是仿制药生产中需要考虑的,例如反应原料、溶剂、催化剂是否廉价易得,工艺路线是否对设备要求较高,是否易于工业放大化生产,反应废弃物是否污染较大,提高生产成本等。克服这些方面的缺陷,获得具备创造性的专利技术也是仿制药专利挖掘中最常见的。

例如,正大天晴药业集团股份有限公司2010年2月9日申请的专利CN102146060B—制备吉非替尼及其中间体的方法,涉及吉非替尼及其中间体的制备方法,该制备方法不仅避免了高污染卤代试剂的使用,极大减少了环境污染,而且在合成喹唑啉母环前,先连上了3-卤代丙基侧链,在合成的最后一步再引入吗啉环,从而避免了各步反应产物纯化中对pH值的反复调试,简化了纯化方法,提高了收率。

又如,浙江华海药业股份有限公司2015年12月11日申请的专利CN105439892B—一种赖诺普利氢化物的精制方法,该方法通过溶剂结晶,对赖诺普利氢化物粗品进行精制,具体是将含有赖诺普利氢化物(Ι)、赖诺普利异构体(II)以及其它杂质(如杂质III、IV)的粗品加入酮类溶剂,加热溶解,首次降温析晶,选择性地加入晶种接着降温析晶,养晶、继续降温析晶,抽滤即可得到赖诺普利氢化物,收率达80%,纯度能达98%以上。该方法可将赖诺普利氢化物粗品中的氢化物进行分离精制,提高赖诺普利氢化物精制产率,在工业应用上具有明显的利用价值。

二、制剂

01制剂处方

(1)API

不同制备方法得到原料药,其相关性能可能会有差异,如晶型、粒径、堆密度、振实密度、水和度等,由此可能会影响制备制剂所需辅料或者制剂工艺。若原料药制备工艺会对制剂产生积极的影响,可考虑申请原料药制备工艺专利的同时申请制剂专利

例如,深圳信立泰药业股份有限公司2015年7月17日申请的专利CN105012298B—一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法,其用特定方法制备得到硫酸氢氯吡格雷晶型I(已知晶型),粒径90μm≤D90≤150μm,堆密度为0.7g/mL~0.9g/mL,振实密度为0.8g/mL~1.0g/mL,粉体性质有利于实现粉末直压工艺,且在压片过程中无粘冲现象,所得固体口服制剂符合临床用药要求(同时,信立泰还申请了原料药制备方法专利)。

又如,深圳信立泰药业股份有限公司2015年12月04日申请的专利CN105616407B—一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备方法,其控制硫酸氢氯吡格雷的D90为30~100μm,使得硫酸氢氯吡格雷固体制剂的内相颗粒中所用辅料更少,硫酸氢氯吡格雷的含量更高,有效提高了熔融制粒效率。

再如,浙江华海药业股份有限公司2011年03月08日申请的专利CN102133202B—一种含有伏立康唑的片剂,其通过控制伏立康唑的粒径,减小活性成分在不同pH值下的溶出差异,达到了减小不同批次间片剂溶出度波动的效果。

(2)辅料

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分,在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定的剂型,并且与提高药物的疗效,降低毒副作用有很大的关系。稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂等药用辅料的种类、规格、用量、自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

选择辅料时,需要了解药用辅料的性能及功能,如辅料的吸湿性、对药物的相容性、流动性、溶解性、粘度等。虽然一致性评价要求辅料种类与原研相同,改变辅料需要做出合理的解释说明甚至是开展临床试验,但研发过程中若某种辅料的使用或多种辅料的联合使用取得了优于现有技术的技术效果,可考虑申请相应的专利。

例如,齐鲁制药有限公司2008年1月14日申请的专利CN101485636B—利培酮口腔崩解片及其制备方法,用交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠取代了现有技术中使用的微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂,同时将利培酮原料进行研磨或微粉化处理,所制备的利培酮口腔崩解片具有足够的硬度,可以满足生产、包装、储运的要求,同时又具有良好的口感及较短的崩解时间,质量稳定。

又如,浙江华海药业股份有限公司2012年05月17日申请的专利CN102670533B—稳定的阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法,其崩解剂为预胶化淀粉和交联羧甲纤维素钠,取代了现有技术中单一的交联羧甲纤维素钠,增加了崩解速率和稳定性。

再如,石药集团欧意药业有限公司2010年09月28日申请的专利CN101966156B—一种阿奇霉素干混悬制剂及其制备方法,添加包裹材料避免药物突释,使得制剂可以缓释,提高了患者的顺应性,减少了毒副作用。

原研公开的某些辅料可能不是一种化合物,而是多种物质组成的混合物,真正在制剂处方中起作用的可能只是该辅料中的某一种或几种成分。此时可考虑将辅料进一步拆分,抽提在制剂中发挥作用的有效成分,进一步地,可优选有效成分的配比,进行专利申请。

例如,北京蓝丹医药科技有限公司2013年10月25日申请的专利CN103520104B—丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备方法,原研制剂专利中含有辅料蛋黄卵磷脂,该发明用蛋黄卵磷脂的主要成分磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺替换蛋黄卵磷脂获得授权。

02制剂工艺

不同制剂工艺同样会影响产品质量,虽说针对不同剂型采用什么工艺基本上都是公知常识,较为常规,但是受限于具体品种API和辅料的性质,具体的制剂工艺也会和现有技术公开的技术有微小差异,可能正是由于这些微小的差异制约了产品质量的提升。

(1)湿法制粒溶剂的选择

例如,阿卜迪易卜拉欣贸易公司2008年10月09日申请的专利CN102176902B—有机溶剂在莫西沙星湿法造粒中的应用,其湿法制粒采用有机溶剂作为润湿剂,避免了用水作为润湿剂会导致无水莫西沙星盐酸盐转化为无水莫西沙星盐酸盐一水合物的问题。

(2)主辅料的混合顺序

例如,江苏恒瑞医药股份有限公司2016年11月03日申请的专利CN106420759B—一种替吉奥组合物的制备方法,先将替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾混合后湿法制粒,之后填充剂和润滑剂外加,提高了产品的稳定性。

(3)对API进行预处理

例如,浙江华海药业股份有限公司2007年9月25申请的专利CN101396366B—含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法,其对活性物质进行预处理,保证了物料具有较好的流动性。

(4)辅料内加或外加

例如,浙江华海药业股份有限公司2014年11月28日申请的专利CN104523638B—含有草酸艾司西肽普兰的片剂及其制备方法,其崩解剂采用外加法,干燥方式采用流化床干燥,并使用羟丙基纤维素作为粘合剂,所得片剂含量均匀度更好。

(5)中间过程温度、pH等参数控制

例如,浙江华海药业股份有限公司2013年10月19日申请的专利CN103550143B—一种左乙拉西坦注射液的制备方法,其中间过程用冰醋酸调节溶液pH值为5.0~6.0,限定了使用30℃以下的注射用水,其省略了活性炭过滤的步骤,简化了工艺。

三、分析

分析的目的主要是为了在原料药生产环节,制剂成药环节进行质量把控,承担每一个环节的成分分析、结构确认、杂质研究、方法开发与验证、包材研究、违禁及有害物质检测、功效评价等工作,产出的专利主要是检测方法类。

01杂质研究

(1)已知杂质的合成

在分析过程中需要大量杂质对照品支持杂质的质量研究及分析方法开发工作,但由于有的杂质购买成本高或是难以找到合格供应商等,仿制药厂家会自行合成杂质以供分析方法开发使用。

例如,浙江华海药业股份有限公司2018年8月6日申请的专利CN108948136A—一种赖诺普利杂质及其制备方法,提供了一种赖诺普利杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)及其制备方法,制得的N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)可用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作,也可用于支持关于该杂质控制的赖诺普利工艺改进。

(2)未知杂质的确证研究

有时分析过程中还会发现现有技术并未报道的杂质,但这些杂质可能会对原料药或是制剂的质量有较大的影响,对这些杂质进行研究分析无疑会有利于药品质量的研究(例如四环医药的桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途专利),还可能在深入研究杂质含量与药物制剂质量疗效的关系后通过限定杂质含量获得制剂专利。

例如,成都倍特药业股份有限公司2019年5月10日申请的专利CN110256494A—替诺福韦艾拉酚胺系列杂质及其合成方法,发明人在制备方法合成替诺福韦艾拉酚胺的过程中,发现了系列杂质,该系列杂质为现有技术中未报到过的新杂质,对于替诺福韦艾拉酚胺的杂质研究起到了有益的作用,有利于分析方法的开发和药品的质量提高。

又如,北京蓝丹医药科技有限公司2013年8月22日申请的专利CN103417539B—一种丁酸氯维地平药物组合物,发明人意外的发现,当式(I)所示丁酸氯维地平水解产物超过0.3%时,容易导致不溶性微粒的显著增加,因此限定了含有乳化剂和油的丁酸氯维地平药物组合物乳剂中丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比。

02质量控制

例如,浙江华海药业股份有限公司2018年7月10日申请的专利CN108896693A—一种N-亚硝基二甲胺杂质的检测方法,该专利方法考虑到当工艺流程设置不合理或工艺参数控制不到位时,沙坦类API产品中会产生微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA),因此,为了能够实现对沙坦类原料药中间体、工艺中所使用的溶剂、沙坦类原料药或含沙坦类原料药的组合物进行质量控制,提供了一种采用气质联用法(GC-MS)确定样品中N-亚硝基二甲胺杂质含量的方法。

03方法开发与验证

有的分析方法是现有技术已有的,但并非适用于每一个仿制药厂家,适用于每一种分析检测仪器,出于成本考虑,研发人员可能会开发更便捷、耗材更少、成本更低的检测方法。

例如,福建广生堂药业股份有限公司2015年7月29日申请的专利CN105891400B—一种检测恩替卡韦关键中间体的方法,该方法考虑到现有技术CN102305837A公开的恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法中TFA为强酸,对柱子损伤比较大,且无法完全分离所有非对映异构体,也无法对工艺杂质进行有效地分离,因此,通过流动相的研究改良了流动相的PH,采用反相高效液相色谱法测定恩替卡韦关键中间体N‑7,有效的保护柱子,延长柱子寿命,降低分析成本,且该方法专属性强、精密度好、回收率高、操作简单快速。

结语

药物研发的成本越来越高,“no patent,no drug”,上市后的专利壁垒通常直接影响药物市场占有率。然而,研发人员通常认为仿制药没有专利壁垒,尤其是制剂专利,但仿制药BE失败率居高不下,可见,仿制药要做的与原研“像”存在技术壁垒。仿制药处方辅料种类通常与原研一致,当我们抱着以终为始的方式从工艺、分析方面深入挖掘具体药物的特性,会发现有很多技术特征是现有技术没有公开,可专利的。值得注意的是,仿制药专利挖掘需要全面了解药物研发过程,查看相关资料,委外不切实际,技术秘密的保护和专利壁垒的构建需要药企内部IPR平衡。

版权声明:菜芽君 发表于 2021年12月28日 上午11:00。
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