FDA原辅包登记*DMF
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FDA原辅包登记*DMF

药物主文件,即Drug Master File (DMF),是呈交FDA的存档待审资料,资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用...

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药研导航注:FDA的DMF文件列表每季度更新一次

1.DMF简介

药物主文件,即Drug Master File (DMF),是呈交FDA的存档待审资料,资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF作为一种参阅性资料在FDA中心档案室(Central Document Room,CDR)存档,用于一种或多种临床研究申请(IND)、创新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件,但作为这种用途的情况不是很多。

DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请,而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理,以备审查。这样,DMF持有者只需向用户提供授权书,授权FDA在评审用户的药品申请时,对所涉及的DMF进行全面考查。

DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户,DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。

1.1 FDA只对DMF做形式审查

事实上FDA既不'审批'已备案的DMF资料,也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。DMF资料上交后仅是编号备案。因此,在收到FDA'接收DMF通知'后,不要误认为呈交的DMF'通过了FDA审批'。

只有当DMF的用户向FDA申报制剂药品申请(IND、NDA、ANDA)及其修正或补充后,FDA才开始审查有关的DMF资料,即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因为DMF审查是由其用户的药品申报而引起关联性'审查',即在授权下因申报IND、NDA、ANDA而接受审查,因此DMF资料本身不存在'批准'与'不批准'的问题。

FDA在审查中如发现DMF存在问题,FDA会向DMF持有者发函,指出欠缺之处,并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况。对DMF的欠缺,FDA也仅仅是向DMF持有者指出而已,并不催促其改正。只要DMF存在问题,FDA是不会批准任何与其有关的药品申请的。因此,药品申报者为商业利益所迫,必然会积极地催促DMF持有者尽快改正欠缺,回复FDA。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后,还应立即通知用户已回复了FDA之事实,并注明回复日期。

最常用的DMF是药物原料和制剂包装材料类。有些非药性成分如新颖的辅料也可以申报DMF在FDA备案。一般来说已在美国药典/国家处方集上的通用辅料的化学生产资料,FDA不再进行评审。

此外,如果是非处方药(OTC)制剂,并已经被收录在FDA的OTC专论(OTC Monographs)管理系统内;只要OTC完全按照OTC专论标准生产和标签,制造商无须向FDA申请便可以直接将OTC药产品销往市场,(当然,OTC产品必须符合药品生产质量管理规范(GMP)、取得美国国家药品登记号(NDC)、以及进出口有关的法规要求),因此所涉及的药物及包装材料也不会涉及DMF的审查。例如,胃药雷尼替丁(Ranitidin)作为处方药上市要经过FDA审批,因此FDA要审查所用雷尼替丁的原料药DMF,以及所有包装资料的DMF。而抗组胺药马来酸吡拉明(Pyrilamine Maleate)作为OTC药上市则无须申报,原料药和包装材料的DMF亦无须评审。因此,对OTC制造商来说原料药和包装材料是否有DMF在FDA存档备案便不似处方药那样至关重要。

FDA法规并不要求DMF的申报:事实上FDA并没有任何法规要求企业一定要申报DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申报,而把有关化学生产资料(CMC)递交用户作为其药品申报资料的一部分申报FDA。但这种方式不仅要为每一用户提供同样的资料,更重要的是无法保护独特的生产机密,并且也不能减免《仿制药收费法案》中所要求的DMF费。

在DMF用户的药品申报资料中(IND,NDA,ANDA申请及其补充和修正材料),FDA不要求申报者必须包含那些已经以DMF形式在FDA备了案的重复资料信息;由DMF持有者呈交一份授权书,允许FDA审查有关的DMF即可。在这方面上FDA比多数西方国家的药品管理权威机构显得更合理和更有效率。在加拿大和其他欧洲西方国家,尽管DMF资料已经备案,药品审批部门仍然要求药品申报资料中含有所参照DMF的非机密部分(Open Part)资料。这样,DMF持有者还必须向每一用户提供删除了机密部分的DMF资料。由于DMF持有者为用户提供资料的详细程度很难定义,对机密部分的解释也有所不同,常常是药品审批部门所要求的信息没有包含在给用户提供的资料中。由于审批部门向药品申报者索要,随即申报者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生产机密流失不愿意提供详细内容,企业有时要花费许多时间和精力解释,因此有时会对药品审批时间上有所延误。FDA的药品法规管理虽然最严格,但也相对科学合理。这是因为FDA在制定政策中尽量考虑不增加企业的负担。

很多情况下创新药申请的申报者自己拥有原料药DMF的知识产权,它在NDA中包括了全部的原料信息,因此不用申报二类(原料药)DMF。但包装材料和辅助内容广泛复杂,一般属其他公司所有,又很难包括在NDA里,所以一般都以DMF形式申报存档。

1.2 DMF类别

DMF根据内容划分为五类,各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据,不可混合。

1.2.1.一类DMF--成品制剂企业

一类DMF是制剂药厂信息,包括地点、厂房设施、操作规程、包装、测试以及雇员素质培训等详细情况。这类DMF的持有者一般是药品制剂生产者自身,即新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、以及修正(Amendments)和补充(Supplements)申请的持有者。

由于向FDA申报和不断更新DMF资料给企业带来了一定的负担,这类资料虽然对FDA进行药品批准前现场检察(PAI)和两年一度的例行GMP检察很有实际意义,检察员可以根据所报DMF资料进行有的放矢的现场核准,但这些资料并不对FDA药品评审员有直接的帮助。因此,在1993年被提议取消一类DMF后,经过与企业的反复商讨,FDA在1995年7月3日发布了通知,正式取消一类DMF。

1.2.2 .二类DMF--原料药物

二类DMF包括原料药物、原料药中间体、以及在制备中所用的材料、制剂、化学原料、合成工序、以及中间和最终产品质量控制等内容。这类DMF持有者也许和制剂生产者有组织机构关系,如纵向联合的跨国公司拥有自己的原料药生产企业,但更多情况下是原料药物生产企业为自己的产品向FDA申报DMF。

1.2.3.三类DMF--包装材料

三类DMF包括内容广泛的包装容器中各部件材料。内容之广,品种之多,部件之复杂以及生产过程差异之大等等,使药品申报者在申报中不可能包括包装材料,因此在FDA存档备案的DMF成为最佳选择。三类DMF持有者一般和药品申报者毫无关系,他们是独立的包装材料生产商。例如药品包装用的塑料瓶包装系统,塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF,塑料材料本身由其他的供应商提供,形成了另一个DMF;塑料瓶所配的塑料盖又也许是另一个厂家的DMF,塑料盖内层的衬垫也各有各的DMF,通常属于不同的公司所有。如果塑料瓶或盖是有色的,所使用的色剂也有其生产商申报的DMF。

1.2.4.四类DMF--药用辅料类

四类DMF包括辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分。

1.2.5.五类DMF--其他

五类DMF包括FDA已接受的除化学生产控制(CMC)以外的资料,必须在FDA同意下方可申报。

对于非临床数据资料和临床数据资料等,FDA并不鼓励采用第五类DMF形式申报。如果DMF持有者希望在该类DMF中介绍不符合以上第一至第四类定义的数据资料,申报者必须事先与FDA药物档案部门联系,递交一份意向书。随后,FDA便会与DMF持有者联系,讨论该持有者所提出的第五类DMF的上报内容。未经FDA商议不可擅自申报杂类DMF,否则会被退回。

DMF状态:

' 'A' = 活跃。指该DMF已经行政备案,并且没有关闭;

' 'I' = 失效。指该DMF已被所有人或者FDA关闭;

' 'P' = 悬置。指该DMF正在形式审查

' 'N' = 未分配DMF号

 

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