美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

药研文章 4年前 (2017) 菜芽君
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引 言

挑战专利不是技术问题,也不是法律问题,它是一种商业策略

——TEVA CEO 2006

挑战专利不是专利有瑕疵,而是挑战本身可以获利。专利诉讼是在利用法律的平均机会获利;如果你手里的筹码足够多,并且相信你总会赢几把,那么必然的结果就是:你下的注越多,你赢的就越多。   ——Martin Voet仿制药挑战专利》2014

NDANew DrugApplication 新药申请

ANDAAbbreviated NewDrug Application 简约新药申请)

PIVParagraph IVCertification 第四段证明)

FTFFirst-to-Filer 首仿提交)

AIActiveIngredient  活性成分)

NMENew MolecularEntity 新活性物质)

NCENew Chemical Entity新化学物质)

BEBioequivalence  生物等效)

PEPharmaceuticalEquivalence  药学等效)

TETherapeuticexchangeable  治疗可替代)

目录

一.原创药的专利保护和仿制药的专利挑战
1.新药开发的反摩尔定律与药物专利的翘尾效应
2.仿制药的立法改革-FDA法规与专利的衔接
3.专利挑战的规则和专利挑战的意义
二.挑战专利改变了仿制药的经营模式
1.专利挑战频率越来越高
2.热衷于挑战高价值专利药
3.专利挑战的时间提前
4.专利分类与专利挑战
5.仿制药巨头与专利挑战
6.专利挑战和专利诉讼结果
三.专利挑战的商业价值分析
1.黄金180天
2.专利药的损益估值和仿制药入市权估值
3.和解与反向支付
4.专利诉讼的风险分析
四.专利挑战的商业策略
1.挑战资格和FDA的“暗箱操作”
2.专利诉讼结果的随机性和偶然性
3.挑战专利是一场资本游戏
4.TEVA的挑战专利传奇

原创药的专利保护与仿制药的专利挑战

1. 新药开发的反摩尔定律与药物专利的翘尾效应

众所周知,新药研发是一种大资金,长时间,高风险的投资。在美国 FDA注册的近 2000家制药公司,只有不到 50家是新药主导型药物公司,其他的均为仿制药公司。新药开发具体的过程和风险本文不再论述,现仅就资金投入的回报做一简单的分析。在现代科学技术领域有一个很著名的摩尔(Moore定律,即某项技术的指标在单位时间内的变化。以芯片技术为例,当价格不变时,集成电路上可容纳的元器件的数目,约每隔18-24个月便会增加一倍,性能也将提升一倍。但是,在从上世纪50年代开始,制药工业的新药开发的投入回报比却走出一条反摩尔(Eroom’s)定律曲线,即:每 10亿美元上市新药的数目,每 10年向下翻一番。上世纪 60年代,投入 10亿美元可以上市大约 10个新药,到了本世纪初,仅能收获 1个新药,2016年平均 10亿美元已不足以一个新药的开支了。

1制药工业的反摩尔定律

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目前,美国每上市一个新药的成本在18 -20亿美元之间。有人认为,到 2025年,这一数字有可能达到50 亿美元。如此巨大的投入,怎样收回投资,怎样赚取利润?专利--就成为了制药商们唯一可以依仗的利器。原创药主导的制药企业面临的问题是:FDA批准一个 NDA,少则 58年,多则 1020年,占去了有效专利期的大部分时间。 这就迫使药物开发商必须在 FDA批准 NDA上市后的剩余专利保护期内收回投资、赚取利润。因为一旦专利到期,仿制药就会蜂拥而入,就会有所谓的专利悬崖。可见,专利即为原创药的身家性命。就药物专利的价值而言,药物专利与其他专利截然不同。一般的工业专利由于新技术的出现,往往在专利尾期的专利已经没有价值。而药物专利由于研发和FDA审批占用了大量的专利时间,往往新药上市后,专利剩余期所剩无几,就形成了专利翘尾价值。就是说,一个专利药物的专利越接近尾端,其价值越高!因此,原创药从药物设计到药物上市,贯穿始终的市场独占期(Market Exclusivity Period MEP)管理无不围绕着专利申请和专利保护展开。从核心专利,到延伸专利,直至所谓流氓专利,目的就要强化专利的专利性,延长专利保护期。

美国杜克大学的 Grabowski 在 2015年统计了从 1996年到 2012年上市的美国专利药的平均 MEP,(即从 FDA批准 NDA到仿制药入市之间的时间),为13.4年。而年销售额 10亿美元以上的所谓“巨弹药物”(Blockbuster)的 MEP只有 12.4年。用 10年左右的市场独占期,收回 10-18亿美元的上市投资,还要赚取利润,高价格成了唯一的选择,“专利翘尾价值”也是商场法则的使然。这也是后文将要分析的专利药高损益估值根本原因所在。

2. 仿制药的立法改革--FDA 法规与专利的衔接

1984 年,专利药和仿制药有关专利保护合法性和合理性的争论发展到了极点。专利药认为 FDA 的法规审查过于复杂,费力、耗时,消耗了原创药投资的 80%, 占用了 8-12年的专利保护期。等你FDA批准NDA 入市,要么专利已到期,要么还有 2、3 年的专利保护,专利还有何用?药价焉能不贵?仿制药也是怨声载道:仿制药的审批程序和原创药一样,已经上市了十几年的药物,为什么要仿制药重复原创药花费极高的临床研究?FDA要等到专利到期才接受仿制药申请,一审就是3年 5年,无端地增加了35年的专利保护,凭什么?1983150个专利药专利到期,居然无人仿制!

1982 年,里根入住白宫,推出医保改革方案,急需廉价药物入市。美国各个政治利益体的矛头所向:FDABolar Roche 专利侵权案成了美国仿制药立法改革的导火索。1984 年美国国会就仿制药立法举行了听证和辩论,试图在鼓励新药研发投入和放水仿制药入市之间找到平衡点。最后国会通过了美国议员 HatchWaxman提出的《药物价格竞争和专利期补偿法案》。也有人称之为“现代仿制药法案”。

原创药获益

仿制药获益

1 FDA 给予 NDA 数据独占权

2 PTO  给予 NDA 核心专利延长期(5 年)

3 FDA 不批准有专利争议的 ANDA 入市

1) 简约新药申请制度(ANDA

2 FDA 安全港

3 FDA 橙皮书专利登记

4) 有条件允许 ANDA 在专利期内入市(PIV

1) 重新定义仿制药,建立简约新药申请(ANDA)制度,使仿制药成本真的做到了廉价,使仿制药的入市真的做到了快速。用生物等效 BE,药学等效 PE,治疗可替代 TE的新观念取代了繁琐的临床实验仿制

2PIV 专利挑战制度的建立,动摇了专利对药物的刚性保护,开启了仿制药可以挑战专利的公平竞争。把仿制药在专利期内的入市的裁决权交给了法院。

3)通过数据独占期和专利期补偿弥补新药上市期间由于FDA法规审批所占用的时间。1984 年的仿制药立法改革在 FDA 法规和专利之间建立了衔接关系,更加凸显了专利在新药价值体现和抵御仿制药入市中的重要作用。

2   FDA法规和专利衔接示意图

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该法案实施 30多年来,美国的医药市场发生了如下变化:

11984 年,美国仿制药在处方药中的占有率为 20% 2016 年这个数字接近 95%

2)原创药的平均专利保护时间延长了 3 年。

3)仿制药的平均入市时间提前了 3 年。

4)新药研发投入资金的回报率降低了约 12%

3.专利挑战的规则和专利挑战的意义

1)专利挑战规则:

仿制药在向 FDA提交 ANDA时要对标的药物(RLD)在橙皮书所列专利的所有专利做出状态说明。专利状态分为 4类:   

Paragraph I: 没有专利

Paragraph II: 有专利,但专利已过期

Paragraph III: 有专利,但仿制药申请不寻求在专利期内上市

Paragraph IV: 有专利,但仿制药申请不侵犯专利,或专利无效

当提交 ANDA附有 Paragraph IV证明时,即视为专利侵权。ANDA申请人要在 20天内通知专利权人,专利权人在 45天可以向法院起诉 ANDA侵权,并通知 FDAFDA则自动停止该 ANDA审核 30个月。如果仿制药胜诉或和解,并获得FDA批准上市,该 ANDAFTF)可以享有 180天的仿制药市场独占期。

2)专利挑战的意义

药物专利的特点之一是:只有 FDA批准该药物上市,其专利才体现价值。FDA只审查 ANDA的药物药效学的合规性,而不对药物所涉及专利的专利性进行审查。但是,在FDA法规和专利的衔接中,FDA会自动把有专利争议的 ANDA排除在市场之外。换言之,如果不设置 PIV专利挑战的话,只要有专利存在,ANDA 只有等到专利到期才能上市。如果专利本身就是无效专利,或者 ANDA 没有侵权,为什么不能在专利期内上市呢?何况由于制药行业的反摩尔定律专利翘尾价值,仿制药早一天入市,意味着巨大的经济利益。

从专利法理的角度,普通专利并不能阻止侵权行为发生,只有侵权行为发生后才能启动法律程序追索侵权损失,要求停止侵权行为;而药物专利可以阻止侵权行为发生。因为橙皮书所列专利在其有效期内,FDA不会批准相应的仿制药入市,这样,FDA的法规就阻止了侵权行为的发生。这在专利法理上是悖论after the fact and prior to fact)。设立 PIV专利挑战从法律上规定:提交 PIV证明即视为侵权发生,这种视为侵权就可以启动法律诉讼,以此弥补了 FDA法规和专利法衔接中的缺陷。

从药学经济学的角度,正是由于 FDA批准 NDA上市,才赋予了相应专利以商业价值。如果没有 NDA上市,专利本身也没有价值。FDA给予专利价值,却又不对专利内容的真实性和专利性负责。于是,有人提出了NDA专利价值再审计的问题。NDA想维持高价格,就要接受竞争者的专利挑战,只有在专利诉讼中胜出,才能证明专利的专利性。1984年仿制药立法改革建立了专利挑战制度,并将 180天的市场独占权作为对挑战者的鼓励和奖励。没想到的是,这 180天竟然使得仿制药对挑战专利蜂拥而至,成了美国仿制药的主要利润来源。

由于药物开发的特殊性,从药物专利的撰写、申请、审查和使用来看,专利瑕疵也是必然的。所以高价值的药物不一定有高质量的专利,但是挑战高价值的药物专利会为你提供获得高回报的机会。

二.挑战专利改变了仿制药经营模式

在1984年仿制药立法改革之初,专利挑战并没有引起仿制药的足够兴趣,挑战者寥寥无几。1993年到1998年,FDA仅批准了3个专利挑战。究其原因,还是立法不够严谨。不但规定挑战者只有赢得专利诉讼才能获得首仿(First-to-Filer,FTF)180天独占权,而且对30个月遏制期也不加限制。于是,原创药采用专利延伸、专利池等方式给挑战者制造困难,使其不断应对新的专利诉讼,不断有新的30个月遏制期,故无法得到180天独占权。1998年和2003年对仿制药立法和专利挑战的规则又做了相应修改。例如,在1998年Mova侵权案中,法院驳回了FDA的PIV挑战专利诉讼胜诉原则。至此,不起诉,胜诉,和解都可以得到180天独占权。2003年的MMA法案做了多项有利于仿制药的改革:规定了多个FTF共享180天,只有一个30个月遏制期,只有一个专利延期等等。从1998年之后,不但专利挑战逐年增加,挑战的频率越来越高,仿制药的胜诉比例也更加明显,于是挑战专利成了仿制药的主要盈利模式。下面用图表说明专利挑战改变仿制药业态的过程。

1.专利挑战频率越来越高

图3.引自2013年的美国《医学经济杂志》,该图描述了1995年到2012年新分子(NMEs)药物PIV挑战的统计。新药专利被挑战的比例从1995年的9%上升到2012年的82%。

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资料来源:《Journal of Medical Economics》2013

2.热衷于挑战高价值专利药

高价格药物不一定有高质量的专利,但是挑战高价格药物可以得到高额回报。下表.给出Grabowski统计的1984年到2012年不同市值专利药物的专利挑战情况:年销售5亿美元以下药物挑战率为45%,5亿美元–10亿美元药物的挑战率为81%,超过10亿美元的巨弹药物为91%。

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 资料来源:AEA Conference Boston,Massachusetts January 4,2015

3.专利挑战的时间提前

随着挑战专利的不断获利,仿制药的挑战时间大幅度提前,NCE-1仿制药申请制度被用到了极致,甚至有的挑战者将专利挑战的准备提前到了NDA的Phase II或Phase III阶段。

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资料来源:AEA Conference Boston,Massachusetts January4,2015

图中可以看出,自2004年之后几乎所有的挑战都发生在规定时间的起始点(NCE-1,第4年结束)。换言之,现今的高市值原创药,一旦失去FDA的数据独占期,只要还有专利剩余期,几乎无一例外地遭到专利挑战。更有文献提及,某些挑战者在IND提交后,就设法通过反向工程法仿制NDA,在NDA的PhaseII或PhaseIII阶段就做生物等效实验。

4.专利分类与专利挑战

图5.AI专利挑战和挑战总数之

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资料来源:《Newport Premium》2012

化合物专利是药物专利的“强”专利,而在橙皮书登记的绝大多数专利是非化合物专利。图5给出在2007年到2011年的PIV专利挑战中化合物专利与挑战总数之比。原创药的专利延伸和专利池策略,也造就了很多非化合物专利在FDA橙皮书登记。非化合物专利是专利挑战的很好的标的:为回避化合物专利,仿制药常采用化合物专利提交PIII,非化合物专利提交PIV的策略。

 图6.给出了FDA橙皮书中专利分类示意图

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5.仿制药巨头与专利挑战

全球仿制药巨头-TEVA制药完全是靠挑战专利起家的制药商。TEVA、Mylan等五家仿制药公司占据了美国仿制药市场的50%。图7.给出了仿制药巨头2008-2011四年的专利挑战统计

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6.专利挑战和专利诉讼结果

专利诉讼的结果表明:仿制药在诉讼中有着明显的优势。2002年美国联邦贸易委员会(FTC)应美国国会的要求,向国会报告仿制药立法改革的实施效果。FTC的报告中给出了104个专利诉讼案的诉讼结果统计(图8)。

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 资料来源:《Generic Drug Entry Prior to Patent Expiration:An FTC Study July 2002》

其中:没有起诉29个,仿制药胜诉22个,和解20个,撤诉1个,专利药胜诉8个,仿制药获胜合计72个。另外22个属于未结案。

Grabwski统计了1994年到2006年高价值专利药的诉讼,并且按照专利分类对诉讼结果进行了统计(图9):

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 资料来源:AEA Conference Boston,Massachusetts January4,2015

43例化合物专利:专利药胜37%,仿制药胜23%,和解40%;仿制药和解+胜诉为63%。

41例用途专利:专利药胜24%,仿制药胜29%,和解44%;仿制药和解+胜诉合计73%。

26例制剂专利:专利药胜0,仿制药胜65%,和解31%,仿制药合计96%,4%未结案。

这就是本文所反复强调的:专利诉讼赢在法律的平均机会。专利诉讼中和解是明显有利于仿制药的结果。因为和解除了可以给于仿制药更高的赔付之外,还可以延迟或阻止其他竞争对手进入,是一种原创药和首仿仿制药双赢的局面。

从以上图表中可以得出结论:美国仿制药的法规鼓励挑战专利,专利诉讼中仿制药的胜率很高,药物的价值和专利难度没有必然的关系,很多非化合物专利是很好的挑战标的,专利挑战是仿制药强者的经营模式。

三.专利挑战的商业价值分析

前面简述了仿制药挑战专利的意义和统计数据,以说明专利挑战的可能性,必要性和专利诉讼胜率的倾向性。那么,专利挑战的商业价值如何?如果原创药愿意和解,和解赔付的价格怎么定?正确认识和分析专利挑战的商业价值,对仿制药经营和投资都有着重要的现实意义。下面分析挑战专利180天独占权价值,以及PIV专利挑战对挑战者和被挑战者的市场价值影响。

 1.黄金180天

从FDA法规和专利衔接图中,我们可以看到,专利挑战就是仿制药利用法规允许的规则在专利药的剩余专利保护期内独家上市仿制药,抢噬专利药的“专利翘尾价值”。相对于原创药的早期投入,仿制药的工艺开发和法规申请几乎是零成本。仿制药付出的仅是专利诉讼和律师成本,一般为500万美元-1000万美元/案。与原创药的10-18亿美元的投入相比,180天的独占期就是“准新药价格”/“无成本利润”的销售。在这180天里,仿制药一般都是以原创药价格的80-90%销售。而美国的药物替代法保证了仿制药的销售。图10反映了仿制药入市后对原创药销售市场份额的影响:

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资料来源:IMS2014

  从图10看出,一旦仿制药入市,专利药市场份额很快被仿制药吞噬的所剩无几,一般在180天末期,仿制药会吞噬80%的市场份额。据Jacobo–Rubio2015年的分析,首仿仿制药在180天内的平均销售额为1亿美元。一般情况下,首仿180天所得利润会高于剩余仿制药进入市场后总利润。下表是几个著名的案例180天预期利润:

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

按照反摩尔定律,如果到2025年开发新药成本达到50亿美元的话,那么专利挑战180天的价值会有多高?只有天知道。

  2.专利药损益估值和仿制药入市权估值

黄金180天只是首仿仿制药在180天内的销售价值。但是,仿制药的挑战对象往往是价值很高的专利药,其背后往往是制药巨头。这些制药巨头一般都是上市公司,其股票价格和市场价值更是数额巨大。专利诉讼结果和FDA的每一次批复,都会引起股票价格的波动。美国乔治大学的Ruben Jacobo-Rubio等人在2014年研究了挑战专利和专利诉讼对原创药公司价值和仿制药公司价值的影响,分别称为“原创药损益估值”和“仿制药入市权估值”。通过分析1984年到2012年专利诉讼,以2011年的美元计价,原创药的平均损益估值为39亿美元;而仿制药平均入市权估值为7.486亿美元。Jacobo-Rubio采用事件收益分析法对1984年到2012年的专利诉讼做了分析,结果见表5和表6

表5.PIV专利挑战药物数据统计

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:Jacobo-Rubio et al.,2014

  在该表中,Jacobo-Rubio收集了159个专利诉讼样本,其中93个有最终判决。样本年销售均值为10.2亿美元,巨弹药物占比32%,平均每个药物的专利数1.87,每个药物至少有一个化合物专利,专利药胜率57%,相对于判决日的平均专利剩余时间5.6年。Basic Criteria为按法院宣判日计算,Announcement Criteria为法院公告日计算。159–93=66,很可能66个庭外和解。

  表6.对表5诉讼例数据的事件损益分析

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:Jacobo-Rubio et al.,2014

  专利药“损益估值”=专利药胜诉预期值–专利药败诉预期值(平均39亿美元)

仿制药“入市权估值”=仿制药胜诉估值–仿制药败诉估值(平均7.48亿美元)

按照这一计算,原创药的“损益估值”是仿制药“入市权估值”的5倍!这就是仿制药向专利药挑战的巨大筹码。仿制药挑战专利赢得的“诉讼预期”远比180天独占期的销售利润大得多!

为了便于理解,Jacobo–Rubio更浅显的解释了专利诉讼预期估值。

按照诉讼裁决日计算,专利药的平均专利剩余时间为5.6年(见表5);专利药的年平均利润为6.908亿美元,那么:

6.908亿美元x5.6年=39亿美元

原创药在新药上市的过程中投入了巨资,上市后的专利期保护的每一天都是“寸金难买寸光阴”。

例如,一个年销售额在10亿美元的普通巨弹药物,每天的价值约2.78亿美元。所以,有些原创药即便在专利诉讼有明显优势的情况下,也可能会选择和解,而不愿意起诉。因为他们实在经受不起万一败诉的风险。从另一方面看,专利药的“损益估值”和仿制药的“入市权估值”之差如此巨大,仿制药更是利用这一价值差的心理优势去挑战专利药,你市值越高,我越是挑战。因为挑战专利药的筹码不是“我能赚多少”,而是“你会损失多少”!俗称“光脚不怕穿鞋的”。

  3.专利和解与反向支付

从前面的图表统计中,我们看到专利诉讼中出现大量的和解。损益估值和入市权估值也说明了和解是大概率事件。一般情况下,仿制药通过和解赔付可以获得比180天销售更高的收益。由于商业原因,很难获得每个和解案的具体赔付数据。美国联邦贸易委员会FTC在2002年公开了几个案例的数据,但没有提及具体的企业和产品:

表7

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:《Generic Drug Entry Prior to Patent Expiration:An FTC Study,July 2002》

从FTC公开15年前的和解赔付来看,仿制药获得的和解赔付也是相当可观的。目前没有看到和解的具体赔付,但肯定远远高于15年前。Jacobo–Rubio在2014年的论文中认为:原创药和仿制药的平均和解谈判价值在32亿至45亿美元之间(Ruben Jacobo–Rubio 2014)。和解方式包括“反向支付”(Reversed Payment)或“支付延期”(Pay-to-Delay)。

支付延期背后的逻辑:美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

如果专利药付给首仿每片2美元,专利药可以减少80%的损失,而仿制药什么也不做,也可以拿到2000美元。

 4.挑战专利的法律风险

1)禁令和赔付:专利诉讼的败诉赔付可大可小,完全由法官决定。大到赔付几亿、几十亿,小到只是个禁止入市的“禁令”。根据1984年的《药物价格竞争和专利期补偿法案》,如果仅仅是输掉了专利诉讼,你的产品还没有上市,一般只执行“禁令”。美国最高法院在2006年对专利诉讼的“禁令”也不再强制实施,而是要求法院在发出“禁令”前考虑四个因素:

损失是不是不可挽回的

有没有其他的补救办法

“禁令”要考虑公众利益

各利益方的平衡

2)“故意”和“非故意”:如果法院认为是“故意”侵权,那你就要付出高额的赔付。所以,在仿制药立项时就要和律师做好“故意”和“非故意”的防范工作。例如,最好请第三方或者社会律师出具“无侵权检索报告”,以证实“非故意”;一旦进入专利诉讼,不要轻易撤诉,不要轻易修改PIV证明等等。总之,只要不上市产品,不故意侵权,挑战专利的损失也只是律师费和产品的开发,申报费用。

3)“冒险上市”Launch at Risk:所谓“冒险上市”,就是在FDA批准上市后,法院裁决还没有完成的情况下上市仿制药。上市之后输掉官司,是要赔付市场损失的。例如,TEVA制药在专利挑战方面经常采用“冒险上市”,而且屡屡得手,在美国有“冒险上市鲨鱼”之称。但是,2008年TEVA和印度的太阳制药冒险上市了辉瑞制药的“Protonix”,而在2013年的上诉中败诉,TEVA和太阳制药赔付给辉瑞和Taketa21亿美元(Martin Voet 2014)。即便如此,从1984年到2012年,专利诉讼上诉逆转率不到20%。毕竟“冒险上市”的高利润有着极大的诱惑。

4)非橙皮书登记专利侵权风险:原创药有一部分专利不登记在橙皮书,FDA在审计仿制药时不考虑这些专利。ANDA一旦上市,专利权人可以根据这些专利做侵权诉讼,要求赔付。但是从1984年至今,这类诉讼的没有形成专利诉讼的主流,也未见文献详细的报道。从商业心理学的角度,专利药商一般不会故意把重要的专利不列入FDA橙皮书,因为专利数目对仿制药有威慑作用,能够吓退哪怕一个挑战者,所省下的起诉费用就足够了。

四.专利挑战的商业策略

 1.获取挑战资格与FDA的“暗箱操作”

获取挑战资格是挑战专利的第一步,没有入场券一切都无从谈起。获取PIV挑战资格没有具体的标准,FDA的法规中仅要求ANDA提供“substantially completed”文件、数据;“Detailed Statement”PIV证明。FDA只公布哪一天是“首仿提交日”,至于你的ANDA是不是FTF,要看FDA给你“accepted letter”。FDA不公布批准了几个FTF,你不知道你的对手是谁,有几个。FDA不批准也不会告诉你为什么。所以,FTF资格赛是FDA的“暗箱操作”。根据经验,要想获得FTF,首先要做好能够取悦FDA的申请文件和数据,PIV证明要得到FDA法律专家的认可,只有他们认为你提交的“detailed statements”有可能会赢得专利诉讼,才会给你PIV挑战资格。

既然FDA在众多的ANDA中采用好中选优的方法,那么文件的合规性和BE数据优良就决定了FDA是否接受ANDA。另外,FDA规定BE的法规标准是80–125%,根据经验,FDA一般掌握的尺度在90—110%之间。原因是在2011年,很多人认为FDA制定的BE过于苛刻,要求放宽标准范围。于是FDA公布了2070个ANDA的BE数据,其中90%以上落在了90-111%范围之内。图11是FDA公布的统计结果:

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:Act a Pharmaceutical Sinica B 2013;3(5)297–311

  所以,好文件,好数据,好律师是争取挑战资格的关键。FDA也会根据专利药本身的市场价值等因素,通过好中选优,控制入场券的数目:

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:Thomson Reuters PPT2012

图12中,多数的首仿1个ANDA,超过3个的首仿占少数。

  2.专利诉讼结果的随意性和偶然性

专利诉讼的场所是法院,决定谁胜谁负的是法官和陪审员。他们不是科学家,也不是专利律师,所以,专利诉讼不是技术问题。技术占优你未必就会赢,更多的是情绪,情理,和法理。同一个专利,不同的法院,做相反的判决;上诉法院驳回地方法院等等皆为正常。

如果你喜欢利用专利诉讼的随意性和偶然性,你可以选择“屡败屡战”的策略,相信你总会有赢。往往10个专利诉讼,你赢下2个,说不定赢下1个,你就会总体获利。这就是Martin Voet讲的“平均机会”。作为商业策略,要“在战略上藐视”,敢于挑战;具体到案例,要“战术上重视”,做好从文件准备到诉讼每一个细节,因为每一个细节都可能决定诉讼的胜诉和败诉。

2012年9月的AIA法案,对药物的专利诉讼途径做了调整,新增加了双方复议程序(Inter Partes Review IPR)。该程序仅解决专利无效争议,不涉及专利侵权裁决。其特点是:专利权人不可以申请IPR,专利挑战者或第三方可以申请。裁决者是“专利审判和上诉委员会”,相当于中国的“专利复审委员会”。所以,如果你认为你有比较有把握的专利无效证据,可以通过IPR申请裁决专利无效。快速,省钱,专业。但是,IPR的裁决是终裁,不可以上诉。

 3.专利挑战是一场资本游戏

挑战专利无疑是高投入、长时间、大回报的投资(新药开发是:高投入,长时间,高风险,高回报)。一定程度上也是一种“烧钱”游戏。但是相对于原创药的投入回报比,挑战专利从概率上来讲是一种很好的投资,就失败风险而论,它比新药开发低很多。挑战专利在逻辑上不存在“多、快、好、省”。美国的专利诉讼费用很高,但是你挑战的对象价值更高,所以它是一种金钱砸出来的“游戏”。除非你自甘平庸,省下专利诉讼的费用,等着专利到期做跟随性仿制入市,赚取那很难赚取的“蝇头小利”。

 4.TEVA制药的专利挑战传奇

TEVA的思维方式:吃掉别人,不要被别人吃掉;下足够的赌注,相信总有赢的机会。

TEVA的仿制药策略:购买企业,建立产品池,然后利用法规挑战专利。

TEVA挑战专利策略:不在乎技术上难易,不在乎法律风险,只看市场价值,只评估赌注下的值不值。

他们认为,正是因为价值高,专利权人才要和你打官司。具体在技术上不求做的与专利药如何相像,只求在生物学指标和药效学上接近或超过标的药物,然后挑战之。

从以色列的小作坊,到2016年世界制药20强,历经100多年。回头看它的发展过程,自1984年美国仿制药立法改革,挑战专利一直是TEVA壮大自己仿制药业务的核心策略。2016年TEVA的收入为192亿美元,2015年美国每7片处方药中,有一片来自于TEVA,今年更是以405亿美元收购了艾尔建(Allergan),成为世界制药10巨头之一。

下面两张图和TEVA之CEO的一段话足以勾勒出TEVA“专利挑战”的本性:数据足以说明TEVA对专利挑战的认识和投入真的与众不同:

2015年FDA公布的首仿仿制药:

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:医药魔方2016-09-26

  2016年FDA公布的FTF:

美国仿制药中专利挑战的商业价值和商业策略(全集)

资料来源:<TEVA制药投资>2017

  “TEVA的法律部是强大的,在世界各地有很多、很多顶尖的律师为我们工作。你不认为辉瑞太小瞧了我们的律师吗?”“游戏变了,对冒险上市的处罚再也吓不倒如今的仿制药巨头”!

强大的律师队伍和近似疯狂的专利挑战正是TEVA将其他仿制药公司远远甩在身后的关键。

TEVA告诉我们的不该是仿制药的传奇故事,而是他们与众不同的做事方式。

中国的制药企业已经开始布局海外,华海制药赢下了帕罗西丁的专利诉讼,美国不是我们应该回避的市场,“挑战专利”应该是我们玩得起的游戏。或许我们唯一缺乏的是“耐心”......

版权声明:菜芽君 发表于 2017-07-31 8:04:18。
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