成药性相关小知识(2):pKa

  • 概要pKa显示化合物的一种离子化能力。
  • 离子化能力是决定化合物溶解度渗透性的主要因素。
  • 当 pH=pKa时,溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。
  • 随着pKa增加,碱性化合物的碱性增强;酸性化合物的酸性则随着pKa降低而增强。

绝大部分药物都含有可离子化基团(图 1)。大部分药物呈碱性,一些呈酸性,仅 5%不能离子化。pKa显示一种化合物的离子化能力,它是分子中基团的酸性或碱性的函数。药物化学家通过修饰药物骨架的酸性或碱性亚结构以获得理想的 pKa,从而改变其溶解度和渗透性。

成药性相关小知识(2):pKa图1. 绝大部分药物分子可以离子化

1.pKa的基本原理

pKa是电离常数Ka的负对数。通常,酸性和碱性化合物均使用pKa。

对于酸性化合物∶
HA = H++A-
pKa = -log10([H+]·[A-]/[HA])

对于碱性化合物∶
HB+ = H++B
pKa = -log10([H+]·[B]/[HB+])

根据上述关系式,可得出酸性和碱性化合物的有用性质。
对于酸性化合物∶
当溶液 pH下降时,溶液中的中性分子(HA)浓度增大,阴离子(A→)浓度减小。
 酸性化合物的pKa越小,酸性则越强(形成 AT的趋势增加)。

对于碱性化合物∶
当溶液pH下降时,溶液中的中性分子(B)浓度减小,阳离子(HB+)浓度增大。
碱性化合物的pKa越小,碱性则越弱(形成 HB*的趋势降低)。

对于药物发现研究工作,Henderson-Hasselbach 方程是一个有用的关系式。
对于酸性化合物∶
pH = pKa + log10([A-]/[HA]) 或    [HA]/[A-]=10(pKa-pH)

对于碱性化合物:
pH=pKa + log10([B]/[HB+])   或    [HB+]/ [B]=10 (pKa-pH)

当 pKa已知时,通过上述关系式可计算任何 pH 条件下溶液中离子和中性分子的浓度。当pH与 pKa相等时,溶液中离子组分和中性分子组分浓度相等。图2 显示了上述关系和各组分浓度的变化。成药性相关小知识(2):pKa
图2 当 pH高于和低于pKa时,酸类和碱类的中性分子与离子形式的浓度。

2.pKa的影响

在水溶液中,离子化分子比中性分子的溶解度高,原因在于离子的极性更强。溶解度包括中性分子的固有溶解度和离子形式的溶解度,且后者远高于前者。pKa与溶解度的关系可通过以下方程式表示(S0为中性分子的溶解度):成药性相关小知识(2):pKa
与此相反,离子化分子的渗透性比中性分子低。中性分子比离子化分子的亲脂性高得多,以被动扩散方式完成的渗透主要是通过中性分子形式。
由于pKa决定了离子化程度,所以它对溶解度和渗透性均有很大影响,从而会影响口服药物的肠吸收。离子化效应显示了药物化学家经常遇到的一种关联性∶渗透性高的化合物通常溶解度低,反之亦然。因为离子化对这两种性质有着相反的影响,因此需要在溶解度和渗透性之间进行权衡。
图3显示了pKa这种影响的例子。一种酸性化合物(pKa=5)的渗透性随溶液 pH升高而下降。与之相反,其溶解度却随着溶液 pH升高而升高。成药性相关小知识(2):pKa
图3 一种酸性化合物(pK=5)的溶解度和渗透性变化图。

pKa也影响某些结构系列的活性,据推测,这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。

3.pKa案例研究

表1列出了许多药物分子中常见亚结构的 pKa值。也可从文献中查到更多的 pKa值[1]。表2 列出了一些药物的pKa值。

表1 酸性和碱性亚结构及其对应的 pKa举例

成药性相关小知识(2):pKa

表2 一些药物的 pKa举例成药性相关小知识(2):pKa图4显示了pKa和分子大小对一个系列化合物活性影响的例子[2]。哌啶的pKa约为10,脂肪族基团的修饰对其pKa几乎没有影响。当修饰基团逐渐增大时,似乎会引起部分失活。虽然芳香环与其他修饰基团对于化合物体积的改变基本一致;然而,当引入芳香环后,胺的碱性大幅下降,从而导致其活性远低于预期。
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图4 pKa和分子大小对活性的影响

图5显示了pKa对活性影响的例子[3]。当pKa降低(酸性增强)时,IC50也随之降低。
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图5 pKa对系列化合物活性的影响

碱性药物比酸性药物更易于有效地透过血脑屏障。图6显示碱性药物三氟拉嗪(pKa7.8)可渗透过血脑屏障,而酸性药物吲哚美辛(pKa4.2)则不能[4]。
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图6 碱性药物倾向于渗透过血脑屏障,而酸性药物一般不能

图7显示了pKa对胆酸系列化合物水溶性的影响[5]。随着胆酸酸性的增加,水溶性也依次增强。
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图7 pKa 对一系列胆酸化合物水溶性的影响。

图8是两个SRC激酶抑制剂[6],受离子化影响,其溶解度随着碱性增强而增大。
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图8 pKa对 SRC 激酶抑制剂溶解度的影响

据Wohnsland和Faller报道[7],在平行人工膜渗透性试验中,双氯芬酸(酸性,pKa 5.6)在低 pH时比高 pH 时渗透性更强,而地昔帕明(碱性,pKa 6.5)则与之相反。Avdeef[8]等报道,酸(酮洛芬,pKa 3.98)、碱(维拉帕米,pKa 9.07)、两性电解质(吡罗昔康,pKa 5.07,2.33)具有独特的渗透性曲线。

4.针对 pKa 的结构修饰策略

当计划通过合成修饰改善化合物的水溶性或渗透性时,可选择多种亚结构。但必须记得,提高溶解度的结构修饰也将会降低化合物的渗透性。
通过引入一些具有不同 pKa的基团修饰分子的亚结构,药物化学家可改变化合物的溶解度和渗透性。根据预期效果不同,可通过引入或除去供电子和吸电子基团,以提高酸性或碱性化合物的电子密度。例如,可在α位引入卤素或其他吸电子基团(例如羧基、氰基、硝基)提高酸性化合物的酸性,但引入脂肪基团则影响很小。除去吸电子基团后可降低酸强度。
引入芳香基可降低碱性化合物的碱性强度(例如苯胺)。孤对电子离域后,与芳香环形成共轭体系。引入脂肪基团后,碱性也会小幅降低。由于甲氧基可提供电子,引入该基团后能提高苯胺的碱性;若引入吸电子的硝基,则苯胺的碱性下降。
下图列出了一些常见结构片段的pKa值(数据均通过ACD/Percepta软件预测获得)
成药性相关小知识(2):pKa
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图9 列出了一些常见结构片段的pKa值(由ACD/Percepta软件计算获得)

5.ACD/Percepta软件的pKa预测

像亲脂性一样,pKa已被研究了多年,具有坚实的研究基础和高质量的测量数据,数据库资源可提供多种已知化合物的pKa实验数据。在此基础上,研究者可以通过软件准确地预测化合物的pKa值。
ACD/Percepta软件包含了约16000个化合物的pKa实验数据,超过3万个pKa实验值供用户查询,如图10所示。
成药性相关小知识(2):pKa
图10 ACD/Percepta软件的pKa数据库

ACD/Percepta的pKa预测功能提供了Classic和GALAS两种算法,都可提供分子中每个电离中心的pKa值、结构归属以及图表动态可视化界面,如图11、12所示。
成药性相关小知识(2):pKa
图11 ACD/Percepta pKa Classic算法界面

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图12 ACD/Percepta pKa GALAS算法界面

ACD/Percepta的pKa预测准确性也是得到了业界的一致认可。Wyeth公司研究院在药物发现过程中合成了98个不同结构的化合物,实测了它们的pKa值,并采用ACD/pKa软件(Percepta早期版本)进行了预测。两者相关性的R2为0.9022,这在软件预测中是非常好的结果。
成药性相关小知识(2):pKa图13 GLpKa技术测得的pKa与ACD/pKa软件计算结果相关性分析

参考文献

1. Martin,A.(1993). Physical pharmacy (4th ed). Philadelphia: Lea & Febiger.
2. Wei, Z-Y.,et al.(2000).N,N-Diethyl-4-(phenylpiperidin-4-ylidenemethylbenzamide: A novel,exceptionally selective,potent d-opioid receptoragonist with oral bioavailability and its analogues.Journal of Medicinal Chemisry.43.3895-3905.
3. Miller, G.H, ,et al.(1972). Sulfonamide structure-activity relation in a cell-freesystem. Correlation of inhibition of folate synthesis with antibacterial activity and physicochemical parameters. Journal of Medicinal Chemistry, 15, 700-706.
4. Clark.D.E.(2003).In silico prediction of bood-brain barrier permeation.Drug Discovery Tday.8.927-933. 
5. Roda,A.,et al.(1996).Synthesis andphysicochemical, biological,and pharmacological properties of new bile acids amidated with cyclic amino acids.Journal of Medicinal Chemisry, 39.2270-2276.
6. Chen,P.,et al.(2004).ImidazoquinoxalineSre-family kinase p56LCK inhibitors: SAR,QSAR,and the discovery of (S)-N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-(3-methyl-1-piperazinylimidazo-[1.5-alpyrido[3.2-e]pyrazin-6-amine(BMS-279700)as a potent and orally active inhibitor with excellent in vivo antinflammatory activity. Journal of Medicinal Chemistry,47, 4517-4529.
7. Wohnsland.F.& Fler.B.(2001).High-throughput permeability pH profile and high-throughput alkane/waterlog P with artificial membranes.Journal of Medicinal Chemisry,44,923-930.
8. Avdeef,A.(2001). Physicochemical profling(solubility. permeability and charge state). Current Topics in Medicinal Chemisiry.1,27-351.
9. 类药性质:概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化,2008,钟大放等译.
10. Drug-Like Properties:Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Second Edition,2016.Li Di and Edward H. Kernsn.

版权声明:菜芽君 发表于 2020-12-29 9:00:50。
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