你真的知道LogP和LogD?

分子的LogP、LogD,溶解性和pKa等理化性质可以帮助人们更好的认识药物分子的特性。LogP和logD两个描述符都表征了分子的亲脂性,可以帮助用于预测药物分子在体内的渗透性。那么logP和logD有什么差别,在药物设计中如何正确认识这两个描述符号呢?

LogP

分配系数P定义了化合物在两种互不相容的溶剂中的分配比率,最常使用的是辛醇/水分配体系,logP表征了中性化合物或者处于单一形式的化合物的辛醇/水分配比率,定义如下

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LogP=1时,表明化合物分布浓度:有机相:水相=10:1

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据统计DrugBank数据库中的多数药物在不同PH下的具有不同程度的质子化,从而具有电荷。LogP只能描述中性不带电分子的亲脂性,为了更准确描述带电荷分子的亲脂特性,提出了LogD,描述特定PH环境下的分子的油水分配比率。与LogP计算方法相似,但是中性水相被替换成了采用特殊buffer处理的特定PH值的水相。因此在提出LogD时,必须指定一个特殊的PH值。定义公式如下

你真的知道LogP和LogD?

 

Log 与Log药物研发上的运用

口服药物进入体内在胃肠道中可能与遇到的PH环境如下图所示,表明药物经过的PH环境并不是一个恒定不变的,因此精准计算logD是非常有必要的。

你真的知道LogP和LogD?

用化合物5-甲氧基-2-(1-哌啶-4-基丙基)吡啶来详细说明LogP和LogD的区别,该化合物的吡啶环和哌啶环具有不同的pKa,因此在不同的PH值下具有不同的质子化形态

你真的知道LogP和LogD?

 

研究表明中性的该化合物只存在于PH约为13的环境,而生理环境pH(1–8),存在吡啶环和哌啶环的不同程度的质子化,具体结构状态随PH分布情况如下

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通过计算logP为2.7 ± 0.3,表明这个化合物的脂溶性非常好,如果仅靠LogP作为依据得出的结论是该化合物在可以自发透膜,渗透性非常好。然而事实并非如此,再看计算的LogD值,如下图所示

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LogD值反映出该化合物在生理环境下,脂溶性非常低,PH小于12的环境下脂溶性都不理想。由此可推断该化合物在体内的细胞膜渗透率是很差的。这一结论和LogP推断的结论完全相反。

综上,LogP和LogD都是反映分子亲脂性的描述符,但是LogP适合中性分子的亲脂性表征,对于因PH而具有不同电荷状态的分子,更适合使用考虑了PH变化的LogD来描述其亲脂性。

版权声明:菜芽君 发表于 2021-09-24 1:14:35。
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