【案例揭秘】应用于口服速释制剂的体内体外相关性策略及BCS IV类化合物案例分析

翻译者:刘磊     来源公众号:研如玉

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【案例揭秘】应用于口服速释制剂的体内体外相关性策略及BCS IV类化合物案例分析

应用于口服速释制剂的体内体外相关性策略及BCS IV类化合物案例分析
 
摘要:长久以来,基于体外试验推测口服制剂的体内响应,一直是制剂专家的渴求目标。能够区分多种关键处方或工艺的溶出检测,作为一种敏感的检测手段,有时具有代表性,而有时也会过度预测体内相应。建立体外-体内关系或相关的溶出方法可以获得满意的体内可预测性。为建立这种关系,临床研究必不可少。通过潜在结果的预判,本文对后续临床研究批次的选择提出了建议。本文介绍了体外-体内C级相关性(IVIVC)的研究,这是速释口服制剂中最常见的相关性。最后,本文介绍了一个BCS IV类化合物的IVIVC案例研究。
关键词:溶出;体外-体内相关性(IVIVC);体外模型;口服药物递送;数学模型。
引言
溶出度测试是一种用于制剂的开发以及后续批间监测的重要检测工具。已有文献描述溶出度测试的开发和验证的潜在策略1–3。将体外溶出结果与潜在的体内吸收结果联系起来是每次测试的最理想的结果4。建立体外-体内关系 (IVIVR)或相关(IVIVC)是溶出度方法开发的专门部分。当体外和体内结果的相似时,即建立 IVIVR,例如,溶出度排序与体内PK排序一致。而体外-体内相关(IVIVC)则需要有一个可依据体外溶出来准确预测体内PK结果的数学模型。
IVIVC是辅助处方优化改善体内效果的关键参数。过去IVIVC主要用于控释制剂, FDA也发布了针对缓释口服制剂建立IVIVC的指导原则5FDA 针对速释制剂提出的溶出检测指导原则只提供了IVIVC建立的概论,并没有缓释制剂指导原则那般详细6。其他研究人员发表了关于如何研究潜在 IVIVC 的相关文章7-8
由于消化过程对速释制剂的溶出具有显著影响(如胃排空,液流动力学,消化道中pH值的变化等),同时很多吸收过程也会有影响,因而口服速释制剂建立IVIVC极具挑战。如果某速释制剂的体内溶出过程是吸收的限速步,则有可能会建立IVIVC9Brown曾发表一篇文章,详尽地介绍了针对难溶速释制剂的多种溶出检测手段10。本文将要呈现的是一种决策过程及可能情形,同时提出一些IVIVC临床试验的建议。某BCS IV 药物的速释制剂的案例,将作为实例解析,用以描述多重C级的IVIVC的研究与评估。
材料与方法
制剂
具有不同溶出行为的4批胶囊制剂将用于本研究,均采用湿法制粒制备。通过调节工艺参数,制备了快速溶出,正常溶出,慢速溶出,极慢溶出4批胶囊。胶囊的APIXYZ,剂量为200mg
体外溶出
体外溶出实验采用了USP II溶出仪(桨法)。浆板转速为50rpm,溶出介质体积为900ml。经优选的溶出介质为37 ℃0.1% SLS50mM pH 6.8 PBS。采用HPLC测量药物浓度。筛选溶出介质时,每批6粒胶囊,IVIVC研究中的溶出实验,每批12粒胶囊。
健康志愿者中的体内研究
12名健康志愿者中,进行随机,四路交叉临床实验。受试者给药剂量为800mg(即4粒胶囊)。标准早餐后30min240ml水送服4粒胶囊。4h禁食后继续给药。每批次方案后需至少2天洗脱期,之后再更换批次。血浆采集时间点为给药前,给药后0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 3648h
IVIVC设计中的考量事项
建立IVIVC后,研究将受益匪浅。IVIVC有助于深刻理解体外溶出将会如何影响体内的PK参数。具有此类相关关系后,采用体外溶出就可代替处方优化,放大,工艺改变及转场后必需的临床PK研究。这种代替将会极大节约临床资源同时加速项目推进。最后,IVIVC有助于支持临床相关溶出度规范的合理性验证。
IVIVC是质量源于设计(QbD)的一个整合部分。QbD基于对制剂的深入理解,建立控制策略以保证制剂的安全有效。进行风险评估,确定影响制剂疗效的关键质量属性,是QbD的重要部分。这些关键属性与体内效果的联系(如果有的话),就是IVIVC临床实验所要阐明的目标12
溶出度检测方法需具备区分能力,区分关键处方/工艺的改变及临床研究中的相似处方,因此需不断优化升级1113。开发过程中,处方调整或者新处方可能需基于风险评估而进行临床试验。反之,临床PK结果也可用来检测溶出方法是否优化的具有区分力。优化溶出检测方法就是使之更好地贴合体内结果。
人体IVIVC PK研究可作为(1)部分PK相关研究用以桥接早期处方与商业批处方,(2)独立探索性生物药剂学IVIVC研究,(3)其他临床方案的一部分13。模拟与建模可用于预测PK参数对体外溶出速率的敏感性14。这将有助于考量研究的必要性及供试品的合适与否。
三或四臂的PK研究通常用于考察API颗粒的质量属性,处方变异及工艺变化。这是相对生物利用度(BA)研究,而非生物等效性(BE)研究,且通常视为建立体外溶出与体内表现的关联的科学研究。FDA发布的口服速释制剂的溶出度检测指导原则及缓释制剂 IVIVC指导原则中,对BA研究都有详细说明56BA研究要能够充分表征制剂的体内效果。
建议至少采用3批具有不同溶出行为(如相差10%)的制剂。IVIVC研究中采用的剂量需在未来商业化的剂量范围中。需开发潜在商业批处方的变异处方(波动处方)来进行IVIVC探索性生物药剂学研究。这通常包括以下的部分或全部波动:原料药粒径波动,处方波动(如低崩解剂)及工艺波动(如过度制粒)。建议所有这些波动都囊括极端情况,即超出了正常的操作空间或未来变动范围。正常的操作空间是一个假想的操作空间,经验证后用于商业批生产。这样的建议减少了临床波动的风险,而这种波动会导致体内的效果不同(或缺乏不同),这些波动在正常的操作空间制得的制剂常规表现中不易察觉。
建议调整处方或工艺进行优化,而不是采用全新处方或添加新辅料,后者会引入新的问题且可能会影响溶出机制。处方/工艺的调整可通过溶出方法表征,即采用有区分力的溶出方法。有区分力通常理解为不同溶出曲线在特定采样时间点有至少10%的差异。采用此种策略,PK结果将能有效的指出正常操作空间之外变异将会带来何种后果。三至四臂临床实验评估了溶出差异对体内效果的影响。考察的变异越多,结果就越能够用于阐述未来潜在变异对体内效果的影响。
通常无需对BCS IIII类药物进行IVIVC研究,因此类药物可能会生物等效豁免。BCS I类药物的溶出速率必定慢于胃排空速率。BCS IIIIV类药物渗透性较低(可能是决速步),这就降低了建立IVIVC的可能性。本文所用实例是一种BCS IV药物。而最有可能建立速释制剂IVIVC的是低溶解性高渗透性的BCS II类药物9
如果与目标制剂相比在任一pH下溶出曲线没有显著性差异(根据f2值判断),则不需要做IVIVC研究。如果预期PK结果不随API或制剂的溶出或其他理化性质改变而改变,那就需要衡量临床结果的差异仅仅由体内变异导致的风险,进而决定是否进行IVIVC研究。最后, IVIVC给现在项目带来的潜在收益需仔细评估,这也是风险评估的一部分。
IVIVC研究的可能结果
体外有差异;体内无差异
在这种情形下,改变处方/工艺会改变体外溶出行为,但并不会影响体内的PK表现。由于临床研究已经检验了关键属性,这样的结果可能会根据加工能力建立合适的操作范围(处方/工艺)。溶出最慢那批的溶出速率,通常用于确认这一操作范围。
体外有差异;体内有差异
能合理解释体内差异的临床BA研究可用于评价及优化溶出方法。不同取样点的溶出结果应与各批的CmaxAUC相比较。若有可能,需优化溶出方法使之能够模拟体内响应。(优化后的溶出方法)至少在几个选定时间点上使体内体外的排序一致。最终,期望建立体内参数几何均值(CmaxAUC)与体内溶出百分比的线性关系。这种线性关系将会支持设计空间,因为变异批都在正常操作空间之外。更进一步,该线性关系为获批后基于溶出结果的优化提供强有力的支持理由(取决于研究中的关键属性)。
体外无差异;体内无差异
如果拼尽全力也找不到有区分力的溶出方法,那仍需进行处方/工艺改变的体内研究。如果各批次间没有体内差异,那就无需担心这方面问题了。但是,这种情形不能为将来可能出现的溶出速率改变提供任何支持。
体外无差异;体内有差异
如果BA研究中观测到的体内差异不能根据处方与药物分子进行合理解释,那么可能是该差异源于临床响应差异而非处方改变13。比如,过度制粒批或崩解剂减量批比正常批次的Cmax更高,但这与科学预期相悖。这些情形下,考虑进一步的体内实验,以考察是否确实存在一些针对处方变量的体内效应。针对明显的体内差异,需花大力气开发具有区分力的溶出方法。如果实在无法采用溶出方法来分辨体内不同的批次,则需采用非溶出的分析手段,选择合适的内控参数,并建立监控手段确保未来批次的体内效果。例如,如果溶出方法不能区分足以影响临床结果的制剂中API改变(盐转变为游离碱或无定形转变为晶型),那么应建立光谱学检测方法。不幸的是,由于人消化道的独特性及复杂性,不是所有的临床相关参数都能够通过溶出手段来区分。
CIVIVC分析
IVIVR指根据药物分子,制剂的理化理解,吸收,分布,代谢,排泄过程的体内PK数据与体外溶出数据之前的任一关联关系。IVIVCIVIVR的子集,IVIVC中体外溶出速率可与一个或多个PK参数建立数学相关关系。
当体外溶出与体内PK数据都存在差异时,将PK参数的几何均值(如CmaxAUC)与溶出均值作图对比。如果存在排序相关关系,则进行线性回归分析。如果对一个或多个PK参数的线性关系存在,则IVIVC可能存在。如果相关关系不是线性,可以进行曲线拟合计算,来建立体内体外相关性。
为测定这种关联或相关的可接受性,可参考FDA针对缓释制剂IVIVC的指导原则。这是最佳的IVIVC监管参考,须谨记尽管IVIVC更可能出现在缓释制剂中,速释制剂中IVIVC极少存在。将缓释制剂的指导原则应用于速释制剂,测量各批次的预测误差(PE)。PE是体内实测均值与根据方程及溶出结果计算值的差值。指导原则中指明,平均绝对PE10%且单个PE值≤15%,该IVIVC才可接受。
结果
本实例包括一种化合物XYZ的固体口服制剂,该化合物是BCS IV类,具有低溶解性及低渗透性。受限于化学稳定性,溶出介质选择中性pH。溶出介质中需要表面活性剂促进溶解,本例中选择SLS。筛选过其他表面活性剂,并最终优选SLS。通过实验筛选SLS在溶出介质中的浓度,优化溶出介质的区分力。采用不同工艺参数制备了2批胶囊,其具有不同溶出速率,采用USP II溶出仪,浆板转速50rpm900ml pH 6.850mM PBS 分别含有00.1 0.3 0.5% SLS作为溶出介质,考察胶囊溶出,结果见表1。采用不含SLS的溶出介质,两批胶囊都溶出较慢,60min后只有60%-71%API溶出。采用含有SLS的溶出介质,60min后超过80%API溶出。
 
1.含有不同浓度SLSpH 6.8 PBS的溶出结果对比
取样时间(min)
较快溶出制剂
较慢溶出制剂
差值
溶于0% SLS的百分比(RSD
10
31(6.0)
35(3.2)
4
20
44(3.7)
51(1.2)
7
30
51(3.3)
59(1.1)
8
45
57(2.8)
66 (1.0)
9
60
61(2.8)
71(0.9)
10
溶于0.1% SLS的百分比(RSD
10
49(3.7)
69(2.2)
20
20
65(2.2)
87(1.2)
22
30
71(6.2)
91(4.1)
20
45
80(2.5)
95(0.8)
15
60
84(2.5)
97(0.9)
13
溶于0.3% SLS的百分比(RSD
10
54(6.9)
77(4.0)
23
20
67(6.2)
89(6.2)
22
30
73(6.0)
93(2.7)
20
45
76(10.4)
92(7.7)
16
60
80(9.5)
92(6.1)
12
溶于0.3% SLS的百分比(RSD
10
58(3.9)
84(4.1)
26
20
72(3.6)
93(2.0)
21
30
78(3.7)
95(1.5)
17
45
84(3.8)
96(1.5)
12
60
87(4.0)
97(1.4)
10
表中所列为溶出度均值(n=6),用于表示测试溶出介质的区分能力。
注:较快溶出制剂与较慢溶出制剂与后面临床试验所用的慢速溶出和快速溶出制剂类似但不等同。
为了评估溶出速率与PK间潜在关系,及建立溶出检测的临床相关接受标准,对四批溶出行为不同的胶囊进行BA PK研究。通过改变工艺参数制备了快速溶出,常规溶出,慢速溶出,极慢溶出4批胶囊。理想情况下,除了工艺参数外其他关键属性也应该包括在IVIVC中,用以增强IVIVC的适用性,但由于项目限制,本项目没有包括其他参数。用于PK研究的溶出曲线(n=12)如图1所示,对应数据见表245min60min采样点的溶出均值的范围分别介于56%-94%60%-95%
 

【案例揭秘】应用于口服速释制剂的体内体外相关性策略及BCS IV类化合物案例分析

1.采用pH 6.80.1%SLS的溶出介质测得4批制剂溶出曲线

人体PK研究遵从相关伦理法规。禁食状态下12个受试者的PK结果详见表2,体内PK曲线详见图2。快速释放与慢速释放批的CmaxAUC的与常规溶出批的比值介于80-100。极慢释放批具有较低的CmaxAUC的比值(与常规溶出批比),分别是7478。体内参数的范围足够IVIVC计算。

2. 临床BA PK参数几何均值(n=12)与各批溶出均值(n=12

制剂批Cmax

(ng/ml)

Cmax比值a

AUC

 (ng h/ml)

AUC比值a

累计溶出均值

10min20min30min45min60min
快速溶出22229677781007488929495
正常溶出2310

 

——7777——5976828790
慢速溶出1844806882884867748084
极慢溶出1715746040783043495660

a比值指与正常溶出组制剂相比

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2. 化合物XYZ的药动曲线(前三小时详见内插图)

讨论
选择合适溶出介质的SLS浓度时,实验结果详见表1;在含有0.1%0.3%0.5%SLS溶出介质中,并未有显著性差异。0.1%SLS是保证60min内至少溶出80%API时所用最少的SLS浓度。因此,选择含有最小表面活性剂浓度,即0.1%SLS的溶出介质。建立IVIVC的溶出模型的溶出方法为:USP II溶出仪,转速50rpm900ml 50mM 0.1% SLS 37 PBS
体外溶出浓度均值与PK参数的几何平均值之间建立了关联。作图比较45min60min采样点的的溶出均值与PK数据,详见图34。建立了线性相关关系,说明可能存在多重CIVIVCCmax图中数据点散布及非按序排列,可能是由于常见的体内变异,降低了IVIVC建立的可能性与适用性。寻求建立Cmax IVIVC是为了增强AUC IVIVC,说明体外溶出确实能够指示体内行为。

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3.体内药动参数几何均值对45min累计溶出度作图:(aAUC (ng h/mL) (b) Cmax (ng/mL)

 

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4. 体内药动参数几何均值对60min累计溶出度作图:(aAUC (ng h/mL) (b) Cmax (ng/mL)
 
FDA的缓释制剂IVIVC指导原则可应用于速释制剂的IVIVC研究。通过溶出均值计算出的线性方程可以预测体内PK参数(CmaxAUC)。进而可以计算预测值与实测值之间的差异,即PE。表34中标示了45min60min线性关系中的PE值。缓释制剂指导原则中IVIVC的接受标准是每批PE15%且绝对PE的均值≤10%。四批胶囊在这两个时间点皆满足此标准。至此,这个IVIVR可视为多重CIVIVC。然而,Cmax IVIVC多被认为是AUC IVIVC的辅助验证。观察图34中的Cmax图,相关点并没有理想地分布于直线两侧。所以即使CmaxPE值满足接受标准,散点如何分布仍能引发对IVIVC的质疑,尽管这已经是该制剂最佳/仅有的IVIVC

3.  根据PK参数对45min溶出均值线性关系求得预测误差

制剂批AUC预测值 (ng h/mL)AUC实测值(ng h/mL)预测误差百分比
极慢溶出59916040-1
慢速溶出715668824
正常溶出74957777-4
快速溶出783577781
平均绝对预测误差3
制剂批Cmax预测值 (ng/mL)Cmax实测值(ng/mL)预测误差百分比
极慢溶出16771715-2
慢速溶出2034184410
正常溶出21382310-7
快速溶出224222221
平均绝对预测误差5

预测值是将溶出度均值带入相关线性方程中得到的计算值

4. 根据PK参数对60min溶出均值线性关系求得预测误差

制剂批AUC预测值 (ng h/mL)AUC实测值(ng h/mL)预测误差百分比
极慢溶出59746040-1
慢速溶出720968825
正常溶出75187777-3
快速溶出777577780
平均绝对预测误差2
制剂批Cmax预测值 (ng/mL)Cmax实测值(ng/mL)预测误差百分比
极慢溶出16741715-2
慢速溶出2050184411
正常溶出21442310-7
快速溶出222322220
平均绝对预测误差5

预测值是将溶出度均值带入相关线性方程中得到的计算值

结论
文献中只有有限的实例报道速释制剂的IVIVC。本文呈现了一项潜在IVIVC研究设计策略,即选择超出正常操作空间的不只1种质量属性改变的制剂批次选择策略。随后阐述了可能的临床试验结果及4种不同场景,根据体外溶出及体内响应数学模型,及建立IVIVC。本文突出了某种BCS IV类药物速释制剂CIVIVC的实例研究,并逐步阐述了IVIVC的建立过程。
  致谢
作者感谢Qun Lu对本工作所作的贡献。

  参考文献

(略)

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