成药性相关小知识(1):亲脂性——logP、logD

近年来,为了提高药物发现的成功率,除药理学(如生物活性、选择性)外,药物研发工作者还大量讨论了优化化合物吸收、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/ Tox)性质(如物理化学性质、代谢、毒性)的重要性。我们将通过系列的文章介绍成药性相关性质的原理、作用、结构-性质关系和结构修饰策略,希望对药物化学研究人员提供有用的参考。成药性相关小知识(1):亲脂性——logP、logD

化合物亲脂性通常用辛醇/水的分配 LogP来估算。亲脂性是许多 ADME/Tox性质的主要决定因素之一。亲脂性是一种能对化合物的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)、毒性以及药理活性产生重大影响的属性。亲脂性作为一种重要的药物分子属性,已经有几十年的研究和应用历史,它能被快速测量或准确计算。亲脂性还和其他许多性质相关,如溶解度渗透性、代谢、毒性、蛋白结合和分布。

1.亲脂性的基本原理

亲脂性是化合物优先在非极性脂介质中分配,而不在水相中分配的一种趋势。它对药物的其他属性具有重要的决定作用。
亲脂性评估的一个传统方法,是看化合物在互不混溶的非极性和极性液体中的两相分配情况。一般情况下,用辛醇作为非极性相,而用缓冲水溶液作为极性相。测得的分配值用Log P和Log D来表示。
成药性相关小知识(1):亲脂性——logP、logD
LogP与LogD的区别

Log P: 在化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下,其在一种有机相(例如辛醇)和一种水相(例如缓冲液)中分配系数的对数即为 Log P。
Log P=Log([化合物有机相]/[化合物水相])
Log D:某一特定的pH(x)下,化合物部分以离子形式存在,部分以中性分子形式存在;此pH下的化合物在一种有机相(例如辛醇)和一种水相(例如缓冲液)中分配系数的对数即为 Log D。
Log DpHx=Log([化合物有机相]/[化合物水相])

Log P值取决于中性分子在两相中的分配情况,而Log D值取决于以中性形式存在的分子分配情况,加上以离子形式存在的分子分配情况。离子与极性水相的亲合力比与非极性有机相的亲合力更大。离子化的分子比例取决于水溶液的pH、化合物的 pKa,以及化合物是酸还是碱。对于酸性化合物,其在溶液中的中性分子和阴离子的比值随着 pH的增加而减小,因此,Log D也随着 pH的增加而减小。相反,对于碱性化合物,其在溶液中的中性分子和阳离子的比值随着 pH的增加而增加。因此,Log D也随着 pH的增加而增加。
Abraham[1.2]等人报道,Log P受化合物的几种基本属性所影响:

  • 分子体积
  • 偶极矩
  • 氢键酸度
  • 氢键碱度

分子体积和分子量相关,也影响为溶解分子而形成的溶剂空腔的大小。偶极矩影响分子和溶剂的极性排列。氢键酸度与氢键供体有关,氢键碱度与氢键受体有关,它们影响化合物与溶剂之间的氢键形成。Abraham 等人深入研究了这些影响因素,导出了线性自由能方程,能够预测分配行为。研究者经常使用这种方式,来评价基于分配属性方法的预测准确性,并通过加入计算,增强测定方法的预测能力,以获得更好的特殊性质模型[3]。
应记住,亲脂性的改变与两相的下列条件有关∶

  • 分配溶剂/相
  • pH
  • 离子强度
  • 缓冲剂
  • 共存溶质或共存溶剂

例如,在辛醇和水中的分配不同于在环己烷和水中的分配。这是由于化合物在不同相中具有不同的分子属性,从而导致了溶剂和溶质分子相互作用的不同。前面已经讨论过,pH会影响离子化程度。离子强度的增加会导致水相极性的增加。缓冲剂也会影响极性、分子间相互作用,并且会作为反离子与药物分子原位成盐。共存溶剂,如二甲基亚砜(DMSO),可以与溶质相互作用,从而改变它们的分配行为,甚至在其相对百分比很低的情况也能有此效果。因此,在预测亲脂性的影响以及报告测定数据时,应考虑溶解条件的影响。

       虽然一个亲脂性实验初看起来比较简单,但应该牢记实验条件对亲脂性的影响。当报道亲脂性数据时,下列条件应当被仔细控制和列出∶分配溶剂、 pH、离子强度、温度、缓冲盐组成、共存溶质、共存溶剂和平衡时间。在不同的条件下获得的亲脂性数据可能区别很大。

2.亲脂性的影响

许多影响 ADME/Tox的药物性质模型都与亲脂性相关,包括渗透、吸收、分布、血浆蛋白结合、代谢、消除和毒性。Lombardo等人还发现亲脂性与药动学分布容积(Va)相关[4,5]。
表5.1用于估计药物发现中 Log D7.4对类药性的影响[6]∶
表5.1 Log D7.4对类药性的影响
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Log D7.4<1:化合物的被动扩散渗透低,溶解度高,但吸收和脑通透性差。这类化合物由于极性较大,具有很高的肾清除。如果同时分子量低,可能会出现细胞旁路渗透。
1<Log D7.4<3:这是一个理想的范围。由于溶解和被动扩散渗透间有良好的平衡,这类化合物通常具有良好的小肠吸收。由于代谢酶结合较低,使代谢最少。
3<Log D7.4<5:由于较差的溶解性,这类化合物渗透性良好,但吸收程度低。在此范围内与代谢酶结合增加,使代谢程度高。
Log D7.4>5:低溶解度导致这个范围内的化合物吸收和生物利用度都较差。因为与代谢酶亲合力高,导致代谢清除率高。因为化合物都蓄积在组织里,所以Vd和半衰期很高。

3.亲脂性案例研究及结构修饰

亲脂性是一种基本的结构属性,可以影响高层次的理化和生化性质。对于通过结构修饰改善先导物系列性质,它常常可以提供有效的指导。在接下来的关于性质的大部分章节中,我们将讨论亲脂性对特定性质和结构修饰策略的影响。
△Log P被用来预测化合物在血脑屏障(BBB)的通透性[7]。△Log P是辛醇和水相分配的Log P减去环己烷和水相分配的 Log P。其差值主要来源于氢键对 Log POW(辛醇/水)和Log PCW(环己烷/水)贡献的差异。当 △Log P增加时,血脑屏障渗透性通常降低。该值与血脑屏障渗透之间的相关性,可以解释为氢键对血脑屏障渗透性的负面影响。
亲脂性也被认为与活性相关。图5.2 以11 个具有抗惊厥活性的系列化合物为例[9],显示了这种相关性。Log P与-Log ED相关(R2=0.83)。因此,活性会随着 Log P的增加(ED 减小)而提高。
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图5.2 抗惊厥活性与 Log P之间的关系。

4.ACD/Percepta软件的亲脂性预测

亲脂性是研究最多的理化性质之一,有一系列完善的方法可对它进行预测和测定。用于预测化合物性质的软件工具通常使用性质已经被测定的化合物集来建立。这些训练集的质量随着结构多样性和测得性质数据的可靠性增加而提高。人们普遍并长期使用辛醇/水分配法,已经仔细测定并发表了大量化合物的数据。因此,Log P和Log D预测软件可能属于最可靠的计算机工具之列。
Percepta是ACD/Labs公司推出的一款成药性预测软件,可基于结构式预测化合物的理化性质,其中包括Log P、Log D值的预测。该软件得到业界的认可,SciFinder、PubChem、ChemSpider等数据库以及大量文献均有采用ACD/Labs的logPlogD预测结果作为参考数据。
目前Log P预测模型的训练集已经拥有1万多的化合物数据,并且提供Classic(基于结构片段的经验算法)和GALAS[9]两种算法。Percepta软件不仅提供LogP的预测结果,还会根据结构片段对脂溶性的贡献进行颜色标记,让用户更直观地了解化合物结构对该参数的影响。另外,GALAS算法结果还会提供5个相似结构的化合物实验数据工用户参考。如下图所示:

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图 2 ACD/Percepta软件的LogP(Classic算法)预测结果界面

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图 3 ACD/Percepta软件的LogP(GALAS算法)预测结果界面

Log D预测界面中默认提供了人体胃肠道不同部位(不同pH环境)的logD值,包括胃、空肠、回肠、血液、结肠,用户也可根据自己需求设定不同的pH值显示对应的logD结果。

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图4 胃肠道不同部位的pH值

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图5 ACD/Percepta软件的LogD预测结果界面

参考文献

[1].Determination of solute lipophilicity.as log P(octanol) and log P(alkane)using poly(styrene-divinylbenzene) and immobilized artificial membrane stationary phases in reversed-phase high-performance liquid chromato- graphy. Journal of Chromatography. A.766,35-47.
[2].Connection between chromatographic data and biological data. Journal of Chromamgraphy. B. Biomedical Sciences and Applicaions, 745,103-115.
[3].High throughput lipophilicity determination: Comparison with measured and calculated log P/log D values.In B.Testa,H. van de Water- beemd, G.Folkers. & R.Guy (Eds.).Pharmacokinetic wptimiation in drug research: Biologicalphysiological. and computational srategies. Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, pp. 127-182.
[4].QSAR and ADME.Bioorganic& MedicinalChemistry. 12. 3391-3400.
[5].Prediction of volume of distribution values in humans for ncutral and basic drugs using physicochemical measurements and plasma protein binding data. Journal of Medicinal Chemisry. 45, 2867-2876.
[6].High throughput measurement of logD and pKa.In P.Artursson,H. Lennernas.& H. van de Waterbeemd (Eds.).Methods and principles in medicinal chemisry 18(pp.21-45). Weinheim:Wiley-VCH.
[7].Development of a new physicochemical model for brain penetration and its application to the design of centrally acting H2 receptor histamine antagonists.Journal of Medicinal Chemistry,31,656-671.
[8].Anticonvulsant activity of phenylmethylene-hydantoins: A structure-activity relationship study. Journal of Medicinal Chemisry,47,1527-1535.
[9] SAR QSAR Environ Res. 2010 Jan 1;21(1):127-48.
[10] 类药性质:概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化,2008,钟大放等译.
[11] Drug-Like Properties:Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Second Edition,2016.Li Di and Edward H. Kernsn.

版权声明:菜芽君 发表于 2020年12月25日 上午9:01。
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