制剂讨论—参比制剂解析技巧讨论

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内容来源自:DXY制剂人圈子-线下活动:参比制剂解析技巧讨论

参加人员:Shitou0307版主,lbk0060113,chengqingyou,michaelpharm,zhangyuedengjiaxin、zhangminjie、huangchong、xuwenting,共9人

来源地址:https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/35507588

内容汇总详情

A.参比制剂的解析

1. 参比制剂解析之物理性质

1.1外观的解析主要包括片形、大小、颜色、刻痕。

1.2重量:素片、包衣增重。当包衣膜会影响溶出时最好研究包衣膜的厚度与增重范围(包衣组分解析可交给卡乐康),普通的欧巴代包衣粉考察包衣增重的意义不大。包衣增重可以通过将包衣膜用刀片刮除后称重确定;也可以将片子从直径处切开,取三个以上的点进行电镜扫描确定包衣膜的厚度(常用于功能层包衣-如肠溶、缓释片,或包衣小丸--比如拉唑类产品,可以在切口处喷酸使其变色,从而看出包衣层的厚度)。

1.2水分。有时水分也要注意,如湿度敏感药物,进口标准中要求水分控制在3.5%,但是实际产品水分应控制在2%以下才合格;水分标准也有可能是原研给我们设下的坑。

1.3硬度:包衣片、素片。

1.4片重差异。

1.5片厚。有时也要注意片厚,与原研相同辅料,在相同的硬度下片子的厚度有明显差异,有可能是辅料的选择不对或工艺参数不合理,反映了可压性的差异。

2. 参比制剂解析之辅料用量

2.1可溶性辅料总量:乳糖、甘露醇等。可以通过将片子放入水中,让可溶性成分溶解后,过滤、干燥后称重确定可溶性成分的量。乳糖、甘露醇也可以在HPLC示差检测器下确定其用量。

2.2不溶性淀粉总量:MCC、淀粉等。

2.3金属盐类:钙、镁、钠。可以通过滴定、原子吸收等手段等确定其含量。表面活性剂、稳定剂或者抗氧化剂可以查该辅料的定量方法来检测其含量。

2.4高分子:如HPMC,可以通过凝胶色谱来确定其分子量型号;或采用昙点原理反推-溶液升温后HPMC析出,可收集干燥称重,但用量较小时误差大,常用于解析缓释骨架片。

在确定辅料用量时,如果该产品在阿根廷或者俄罗斯已上市可以通过检索获悉该产品完整辅料用量—需自测后验证可信度。大公司可能会通过拉曼光谱来确定各种辅料的用量,首先用辅料在拉曼光谱上确定浓度曲线,再确定原研片中的辅料用量。这种方法需要其它辅料无干扰、目标辅料有特征峰。同时这种方法需要数据积累,如果没有数据积累的话可能需要1-2个月确定某种辅料的测定方法,这个时间其它做制剂的厂家都可能已经开发出处方了。存在多种高分子辅料时也可以让陶氏或者雅士兰帮检测,有些辅料他们可能有独特的分析方法检测用量或型号。

3. 参比制剂解析之原料药性质

3.1粒径。可以通过研碎或介质分散辅以显微镜或偏正光显微镜(辅料与原料普通显微镜下难以区分时用偏光镜)确定。BCS I类和III类对粒径的要求没有那么高。

3.2 晶型。可以通过空白辅料和片子的DSC和XRD的差异确认原料药的晶型。当原研原料药是无定型或辅料掩盖了其晶型特征峰时-需更高级的固体核磁检测晶型。

3.3 晶形。可以通过显微镜确定原料药的晶形是长条针状、短棒状还是方形的。

国外公司对结晶工艺非常重视,有的时候他们会买中国的原料药回去后重新做结晶工艺的摸索。有时原料药的晶形、粒径对制剂的溶出影响非常大。

4. 参比制剂解析之辅料型号

4.1粒径:MCC101、200,甘露醇。有些辅料可以通过显微镜观察来确定其型号。

4.2晶型、晶形:淀粉。淀粉存在多种来源,晶型差异显著;通常淀粉对溶出的影响不大,但是预胶化淀粉对溶出有影响。

除此之外也可以从工艺来分析,不同的制备工艺用到的辅料型号不同。也可以从原研品开发国家来看,比如日本研发的产品可能会更多的用到日本旭化成等日本辅料厂家的辅料。

5. 参比制剂解析之溶出现象

溶出现象包括溶蚀、崩解或者介于两者之间。可以将原研品放入溶出介质中,通过目测、拍照的方法确定颗粒大小、颗粒轻重、可溶性辅料的溶解时间、辅料堆积的现象,从而为处方或者工艺开发提供参考。

6. 参比制剂解析之制备工艺

6.1粉末直压。

6.2干法制粒。

6.3湿法制粒。

6.4流化床制粒。

分析原研品时,可以从所用辅料的规格、辅料的种类、有无粘合剂、API是否湿热敏感,原研的溶出现象等推测原研品的工艺,以及结合原研申请的制剂专利(可靠性较高)。也可以通过分析原研品颗粒来确定原研的工艺,比如颗粒的棱角比较明显,则使用干法制粒的可能性较大。制备工艺:用水的湿法制粒和流化床制粒,用有机溶剂制粒(质量标准包括溶残),粉末直压和干法制粒。干法和湿法的选择主要是看API是否在湿热条件下稳定性。干法制粒耗时,如果产品特别怕水、又不适合直压时,可以使用干法制粒。流化床制粒能耗大,如果API的流动性不是特别差时,一般不会用流化床制粒。直压比较受欢迎,但易受局限性影响,比如API在处方中的含量太高或者太低,大都不适合直压。

B.其它论点

1.制剂是一个应用型为主的学科,经验非常重要,同时也要有一定的悟性;

2.肠溶制剂开发成片剂本身就存在一些缺陷。据说亚洲人近30%的人胃幽门比较小,大片子很难进入肠道,所以肠溶片的变异系数非常大。

3.参比制剂的选择上尽量选择美、日、欧上市的原研产品。假如A产品为在国外上市的原研品但未在国内上市,B产品在国内进口但不是原研品。如果B与A等效,则应该以A为RLD;如果B因为人种差异等原因做了改进,这种情况需要单独分析。

4.用犬做预BE的可行性。动物实验主要是用来评价药品的安全性、大体的有效性和安全窗。对于难溶性药物用犬做预BE可能有一定的意义。但因为犬本身个体差异就比较大,即使做完实验也不能很好的为下一步是否开展BE下结论,所以做预BE的意义不大。

版权声明:菜芽君 发表于 2021年9月12日 下午4:51。
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